Home » Туберкулёз » Антигенпрезентирующие клетки при туберкулёзе лёгких
Антигенпрезентирующие клетки при туберкулёзе лёгких

Антигенпрезентирующие клетки при туберкулёзе лёгких

Известно, что активные формы туберкулёза развиваются у 5-10% из числа всех инфицирован­ных микобактериями туберкулёза (МВТ), что указывает на возможность эффективного контро­ля туберкулёзной инфекции со стороны иммун­ной системы человека [24].

Первоначальный ответ против Mycobacterium tuberculosis на уровне врождённого иммунитета опосредуется активированными макрофагами (Мф) [21, 29]. Первичный контакт Мф с М. tuber­culosis приводит к активации их микробицидной функции, направленной на непосредственное унич­тожение патогена. Кроме того, поглощение мико­бактерий индуцирует продукцию провоспали- тельных цитокинов, которые ограничивают рост поглощённых микроорганизмов и обеспечивают рекрутирование и активацию дополнительного количества лейкоцитов [29, 61]. Впоследствии подавление роста и элиминация М. tuberculosis определяются эффективностью межклеточных взаимодействий Мф и рекрутированных антиген- специфических Т-лимфоцитов. Поскольку одним из ключевых факторов, стимулирующих цитоток- сическую активность Мф, является интерферон- гамма (ИФН-у), продуцируемый Т-хелперными клетками I типа (Тх1), активация Тх1 рассматри­вается в качестве необходимой составляющей эффективного контроля за туберкулёзной инфек­цией [34, 62].

Последующий контроль над инфекцией осу­ществляется с вовлечением клеточных механиз­мов приобретённого иммунитета, индуцирован­ных дендритными клетками (ДК) [19]. ДК являются наиболее профессиональными антиген- презентирующими клетками (АПК), способными активировать наивные Т-клетки. Медиаторы вос­паления и антигены микобактерии способствуют созреванию ДК и стимулируют продукцию интер- лейкина-12 (ИЛ-12), что приводит к активации Тх 1 -ответа, способствующего сдерживанию инфекционного процесса.

АПК, представленные моноцитами (Мо), Мф и ДК, играют исключительно важную роль в про­тивотуберкулёзной защите, поскольку выполняют эффекторные/цитотоксические функции и ответ­ственны за индукцию приобретённого иммуните­та (презентация микобактериальных антигенов Т- клеткам). Кроме того, эти клетки характеризуют­ся наличием выраженной иммунорегуляторной активности [10, 20].

Изменение функциональных свойств Мф и ДК при туберкулёзной инфекции может быть обусловлено несколькими причинами — влиянием антигенов микобактерии (в очаге инфекции), изменением свойств циркулирующих моноцитар- ных клеток как предшественников Мф и ДК, нарушением генерации Мф и ДК в условиях изме­нённого цитокинового баланса. При этом дис­функции АПК обсуждаются в качестве одного из существенных механизмов нарушения антиген- специфического ответа при туберкулёзе леёгких.

Фенотипическая и функциональная характеристика моноцитов при туберкулёзе лёгких

Мо являются предшественниками тканевых Мф и ДК, которые участвуют во врождённом иммунитете и индукции приобретённого иммун­ного ответа при различных инфекционных забо­леваниях и воспалении. Пополняя и поддерживая популяцию тканевых Мф и ДК, Мо выполняют, таким образом, гомеостатическую функцию [57].

Первые данные об изменении функциональной активности Мо при туберкулёзе появились в нача­ле 1990-х годов, когда М. Е. Kleihenz et al. показали, что прилипающая фракция мононуклеарных кле­ток у больных туберкулёзом лёгких обладает повы­шенной супрессорной активностью и подавляет пролиферативный ответ лимфоцитов на туберку­линовый очищенный белковый дериват (ППД) in vitro [40]. Н. Fujiwara et al. продемонстрировали, что ингибирующий эффект Мо у пациентов с туберкулёзом лёгких опосредуется растворимыми факторами, обладающими супрессорной актив­ностью [25]. Позже было показано, что нейтрали­зующие антитела к ИЛ-10 повышали, но не восста­навливали полностью ППД-индуцированный Т- клеточный ответ, тогда как нейтрализующие анти­тела к трансформирующему рост фактору-Р (ТРФ- Р) полностью восстанавливали пролиферацию лимфоцитов. Это позволило заключить, что меди- руемая Mo-супрессия опосредуется ИЛ-10 и, види­мо ещё в большей степени, ТРФ-Р [35].

С другой стороны, результаты проведённых рядом авторов исследований продемонстрировали, что Мо периферической крови пациентов с тубер­кулёзом оказались дефектны по продукции NO и ряда провоспалительных цитокинов. Характерно, что указанные изменения выявляли преимуще­ственно в группе больных туберкулёзом с множе­ственной лекарственной устойчивостью (МЛУ) М. tuberculosis к препаратам базисной полихимиотера­пии. Так, больные с МЛУ возбудителя характери­зовались сниженным уровнем продукции NO, фак­тора некроза опухоли-а (ФНО-а) и ИЛ-12 [54].

В результате исследования причин снижения продукции ИЛ-12 в культурах Мо, инфицирован­ных М. tuberculosis, S. A. Fulton et al. показали, что добавление или нейтрализация ТРФ-Р незначи­тельно влияет на индукцию ИЛ-12. В противопо­ложность ТРФ-р рекомбинантный ИЛ-10 подав­лял продукцию ИЛ-12, однако добавление ней­трализующих антител к ИЛ-10 не приводило к существенному повышению уровня ИЛ-12. В то же время ИФН-у значительно усиливал продук­цию ИЛ-12 [26].

Изменение цитокинпродуцирующей функции Мо может быть обусловлено примированием Мо in vivo циркулирующими антигенами мико­бактерии. Действительно, С. В. Pereira et al. опре­делили, что наиболее выраженные изменения про­дукции Мо ИЛ-10, ИЛ-12 и ФНО-а наблюдаются у больных с системными проявлениями туберку­лёзной инфекции (лихорадка, потеря массы тела, астения). Эти пациенты характеризовались повы­шенной продукцией ИЛ-10 и ФНО-а и снижен­ной продукцией ИЛ-12 по сравнению с туберку- линреактивными донорами. Причём культивиро­вание Мо больных с вирулентными линиями микобактерий приводило к дальнейшему усиле­нию продукции ИЛ-10 и ФНО-а [50].

Снижение провоспалительной и усиление про­тивовоспалительной активности Мо имеет важное значение в плане регуляции функциональной активности Т-клеток. Так, С. Othieno et al. выявили, что ТРФ-Р специфически усиливает продукцию ИЛ-10 Мо человека, и в совокупности с ИЛ-10 синергично супрессирует ППД-индуцируемую про­дукцию ИФН-у мононуклеарными клетками in vitro [49]. Подобные взаимодействия в очаге инфекции могут приводить к ингибиции Т-клеток, участвую­щих в противотуберкулёзной защите.

Важно отметить, что в периферической крови Мо представлены гетерогенной популяцией и раз­личаются по морфологии, экспрессии мембран­ных антигенов и функциональным свойствам. Большинство циркулирующих в крови Мо экс­прессирует высокий уровень рецептора к липопо- лисахариду (ЛПС) — CD 14 и не экспрессируют CD 16 (рецептор к Fcy фрагменту иммуноглобули­нов III типа) [47]. В то же время существует минорная субпопуляция Мо, которая одновре­менно с CD14 коэкспрессирует СЕ)16-антигены [67]. В норме лишь 8 ± 4% Мо периферической крови являются одновременно позитивными по экспрессии CD14- и С016-антигенов [68]. Поскольку CD16 экспрессируется при культиви­ровании Мо in vitro, ряд авторов полагают, что появление CD 16 может отражать состояние акти­вации Мо. Кроме того, более высокий уровень антигенов II класса главного комплекса гистосо­вместимости (ГКГ) и низкий уровень CDllb, CD33 и CD64 позволяют рассматривать С014+С016+-клетки как популяцию более зре­лых Мо со свойствами тканевых Мф [67]. Ещё одной особенностью CD14+CD16+-Mo у здоровых доноров является более высокий уровень мРНК и продукции ФНО-а при стимуляции ЛПС по сравнению с популяцией CD14+CD16-Mo [8], вследствие чего CD14+CD16+-Mo получили название «провоспалительных» Мо [68]. Действи­тельно, увеличение доли CD14+CD16+-Mo выявлено при многих инфекционных и воспали­тельных заболеваниях, включая ВИЧ-инфекцию, сепсис и системные воспалительные заболевания аутоиммунной природы [18, 23, 47, 63], причём противовоспалительная терапия сопровождалась снижением количества этих клеток. Проведённые нами исследования позволили выявить повышен­ное содержание в периферической крови больных туберкулёзом лёгких CD14+CD16+-Mo с внутри­клеточным содержанием ИЛ-10 [5]. В группе пациентов со сниженным ответом на ППД коли­чество этих клеток было достоверно выше, чем у больных с сохранным ППД-ответом [3]. При этом удаление фракции прилипающих клеток, которая содержит преимущественно Мо, из мононуклеар- ных клеток периферической крови приводило к достоверному усилению антигенспецифического ответа у пациентов со сниженным ответом на ППД. Кроме того, было установлено, что Мо боль­ных туберкулёзом характеризовались снижением экспрессии HLA-DR и CD86 молекул и повышен­ной секрецией некоторых иммуносупрессорных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-10) [4]. Таким образом, можно заключить, что при туберкулёзной инфек­ции Мо периферической крови, с одной стороны, характеризуются наличием признаков активации, а с другой — выраженными нарушениями регуля­торной активности, что может быть одной из воз­можных причин дефекта антигенспецифического Т-клеточного ответа.

Макрофагальные клетки у больных с туберкулёзной инфекцией

Как известно, подавление роста и элиминация М. tuberculosis Мф во многом регулируются Т-клетками. Активация Тх1 и продукция ими интерферона-у являются необходимыми состав­ляющими эффективного контроля распростране­ния туберкулёзной инфекции [34, 62].

Первичная фаза инфекции начинается при попадании М. tuberculosis в зону альвеол, где пато­ген захватывается резидентными альвеолярными Мф, способными индуцировать Т-клеточно-опо- средованный иммунный ответ. Фагоцитоз мико­бактерии макрофагальными клетками является первой защитной реакцией на проникновение М. tuberculosis. Значительную роль в процессе фагоцитоза играют кислородзависимые механиз­мы (продукция эндогенных Н202, супероксида- ниона, синглентного кислорода, гидроксильного радикала), которые способствуют гибели бакте­рий. Существуют и кислороднезависимые меха­низмы микробицидности, такие как гидролитиче­ские ферменты, кислая среда лизосом, лизоцим, лактоферрин, катепсин G [56].

В основе патогенеза туберкулёза лежит неза­вершённый фагоцитоз, что преимущественно обусловлено способностью М. tuberculosis препят­ствовать фагосомно-лизосомальному слиянию [20, 48, 51, 55]. Большинство авторов связывают это с компонентами микробной стенки. МБТ может оказывать вирулентное действие тремя путями: непосредственно повреждать клетки хозяина; нарушать эффекторные механизмы, контролирующие в норме внутриклеточную репликацию; изменять баланс цитокинов, контро­лирующих рост М. tuberculosis [61].

Важнейшим фактором вирулентности МБТ является липоарабиноманнан (ЛАМ) — основной гетерополисахарид клеточной стенки микобактерии. Имеются данные о том, что ЛАМ, связываясь с toll- Нке-рецептором-2 (TLR-2), нарушает физическое взаимодействие между внутриклеточными сигналь­ными доменами TLR-1 и TLR-2 [59]. ЛАМ вирулент­ных штаммов отличается способностью стимулиро­вать продукцию ФНО-а мононуклеарными фагоци­тами, что вызывает лихорадку, потерю массы тела, повреждение ткани. Кроме того, указанный антиген М. tuberculosis может стимулировать секрецию ИЛ-10 Мф, что, в свою очередь, ингибирует пролиферацию Т-клеток. Наконец, ЛАМ способен подавлять ИФН- у-индуцированную активацию Мф и нейтрализовать свободные радикалы кислорода [11,17].

М. tuberculosis может реплицироваться в Мф и оказывать влияние на баланс продуцируемых Мф цитокинов [66]. После перенесения первичного туберкулёза, МБТ способна персистировать в вакуо- лярном аппарате Мф до 10 лет, являясь источником для реинфицирования [16]. Учитывая тот факт, что продолжительность жизни Мф составляет 2-3 мес., длительное персистирование микобактерии предпо­лагает либо рекрутирование в такой локус новых Мо и Мф, либо воспроизводство последних in situ с последующим захватом микобактерий [12].

Контакт с М. tuberculosis сказывается на функ­циональной активности альвеолярных Мф. По сравнению с донорами и больными с другими заболеваниями лёгких Мф бронхоальвеолярного лаважа больных туберкулёзом лёгких отличаются наличием коэкспрессии рецепторов I и II типа к ТРФ-Р и мРНК ИЛ-10. Это свидетельствует о том, что Мф в очаге туберкулёзной инфекции обладают противовоспалительным/иммуносупрессивным фенотипом и могут ингибировать развитие Т-кле- точного адоптивного иммунитета [14].

Действительно, рядом авторов было показано, что инфицирование Мф М. tuberculosis приводит к усилению продукции ИЛ-10 и снижению продукции ИЛ-12, что, в свою очередь, делает Мф неспособны­ми к стимуляции Тх1-ответа [29, 34]. Аналогичные данные были получены и другими авторами, проде­монстрировавшими, что снижение активности Тх1- клеток при активной туберкулёзной инфекции свя­зано с подавлением продукции ИЛ-12 в инфициро­ванных макрофагальных клетках [21,24].

Функциональная плюрипотентность Мф является хорошо известным фактом. При этом наличие той или иной регуляторной активности Мф отчасти определяется особенностями их акти­вации [31, 62]. Например, супрессорную актив­ность Мф связывают с их альтернативной актива­цией в присутствии Тх2-цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-13) или макрофагального колониестимулирующего фактора (М-КСФ). Фенотипическими признака­ми альтернативно-активированных Мф являются низкая экспрессия HLA-DR- и СЭ86-антигенов, а функциональными особенностями — усиление продукции противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ТРФ-Р) и снижение антигенпрезенти- рующей функции [31, 62].

В результате проведённых исследований выявлено, что Мф, полученные из Мо перифери­ческой крови ППД-анергичных больных, по своим характеристикам были схожи с альтерна­тивно-активированными Мф. На это указывали снижение экспрессии HLA-DR- и СЭ86-молекул, низкая аллостимуляторная/антигенпрезентирую- щая активность Мф в смешанной культуре лим­фоцитов и повышенная продукция ИЛ-6 и ИЛ-10 [4]. При этом отсутствие указанных дисфункций Мф, полученных из Мо больных с сохранным ответом на ППД, позволяет предположить нали­чие взаимосвязи между изменением свойств Мф и нарушением антигенспецифического Т-клеточно- го ответа при туберкулёзной инфекции.

Изменение функций Мф, генерируемых из Мо периферической крови (т. е. не имеющих прямого контакта с патогеном), может быть обусловлено исходным изменением свойств Мо. Как было уже указано выше, Мо периферической крови боль­ных туберкулёзом лёгких отличаются повышен­ной супрессорной активностью, обусловленной синтезом ИЛ-10 и сниженной экспрессией кости- муляторных молекул [22, 50].

Таким образом, нарушение антигенпрезенти- рующей и регуляторной активности Мф может быть связано не только с прямым взаимодействи­ем этих клеток с микобактерией, но и с изменени­ем свойств Мо периферической крови, пополняю­щих пул тканевых Мф.

Фенотип и функции ДК при туберкулёзной инфекции

ДК являются наиболее профессиональными АПК, способными представлять бактериальные антигены в ассоциации с антигенами главного комплекса гистосовместимости II класса или

CD 1-молекулами и активировать антигенспеци- фический Т-клеточный ответ. Соответственно, эффективность иммунного ответа при туберку­лёзной инфекции во многом определяется функ­циональной активностью ДК и характером их взаимодействия с Т-лимфоцитами [38, 43, 58].

ДК представляют гетерогенную популяцию. В зависимости от происхождения в периферической крови человека выделяют две субпопуляции — мие- лоидные и плазмацитоидные ДК. Первые характе­ризуются как CDllc+CD123_ и несут на своей поверхности миелоидные маркёры — CD 13 и CD33; вторые — как CDllcCD123+ [15, 38, 65]. Существуют данные, свидетельствующие об изме­нениях количественных и функциональных свойств ДК при туберкулёзе [32, 43]. Так, при туберкулёзе в периферической крови больных количество миелоидных и плазмацитоидных ДК снижено. Кроме того, плазмацитоидные ДК харак­теризуются сниженным уровнем продукции ИФН-

а.   Показано, что в случае успешной антибактери­альной терапии количество плазмацитоидных ДК и продукция ими ИФН-а восстанавливаются [42].

Хотя ДК не являются первичными мишенями инфицирования [46], они могут подвергаться негативному действию со стороны М. tuberculosis. Так, в ДК микобактерия интернализуется при помощи DC-SIGN, который распознаёт полисаха­ридные компоненты на поверхности микобакте­рий. Указанное полисахаридлектиновое связыва­ние в некотором смысле компенсирует связыва­ние бактериальным лигандом toll-подобного рецептора, отчасти подавляя защитную воспали­тельную реакцию или компенсируя выраженное воспаление. Это связывание обеспечивает как персистенцию дремлющих форм бактерии, так и реципрокную адаптацию организма к М. tuberculo­sis в течение длительного времени [13, 33]. Интересно, что DC-SIGN экспрессируется не только на поверхности ДК, но и на альтернативно­активированных Мф [52].

Взаимодействие микобактерии с лектиновым рецептором С-типа DC-SIGN, расположенным на поверхности ДК, приводит к подавлению их созревания и усилению продукции ИЛ-10, что способствует формированию иммуносупрессив- ного статуса и, как следствие, выживанию мико­бактерий [28]. Следует отметить, что экспрессия молекулы DC-SIGN на ДК, генерируемых в раз­личных условиях, может существенно варьиро­вать. Например, DC-SIGN экспрессируется на поверхности ДК, полученных из Мо перифериче­ской крови в присутствии гранулоцитарно-макро- фагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) и ИЛ-4, но отсутствует на ДК, генери­рованных в присутствии ГМ-КСФ и ИФН-а. Тем не менее оба типа ДК способны фагоцитировать Bacillus Calmette-Guerin (BCG), что приводит к нарушению продукции ИЛ-12 и индукции ИЛ-10 в ДК. Таким образом, DC-SIGN не может рассмат­риваться как уникальный рецептор для интерна­лизации BCG, и, более того, иммуносупрессия, вызываемая микобактерией, не может опосредо­ваться взаимодействием патогена с единственным рецептором [27].

Захват микобактерии способствует созреванию большинства ДК. Причём в зависимости от штамма М. tuberculosis, ДК продуцируют разный спектр цитокинов — провоспалительных (ФНО-а), проти­вовоспалительных (ИЛ-10), а также регуляторных (ИЛ-12, ИЛ-18, ИФН-Р), оказывают влияние на рекрутирование эффекторных клеток, вовлечённых в формирование гранулёмы [30]. В результате иссле­дований на мышах было доказано, что М. tuberculosis изменяет фенотипические свойства фагоцитирую­щих клеток. При аэрозольном пути проникновения патогена наиболее подвержены инфицированию миелоидные ДК лёгких и лимфатических узлов. При этом инфицированные микобактерией ДК ока­зываются неспособными стимулировать антиген- специфические CD4+ Т-клетки [64].

Имеются также данные о том, что при инфи­цировании М. tuberculosis нарушается процесс генерации ДК. В частности, последние дифферен­цируются в макрофагоподобные клетки с сохран­ной экспрессией CD 14 и сниженной экспрессией CD1, CD80, CD86 и молекул ГКГ I и II класса. Подобные ДК синтезируют ФНО-а и ИЛ-10, но не способны секретировать ИЛ-12 и активировать пролиферацию аллогенных Т-лимфоцитов [43].

Традиционно ДК получают путём культивиро­вания Мо периферической крови с ГМ-КСФ и ИЛ-4 (ИЛ-4-ДК) с последующим добавлением дозревающих стимулов. Кроме того, генерацию ДК можно индуцировать путём культивирования Мо с ГМ-КСФ и интерфероном-а (ИФН-ДК). Подобный способ получения ДК служит альтерна­тивой классическому протоколу и представляет, по-видимому, более физиологичную систему, так как известно, что ИФН-а может продуцироваться в самые ранние сроки в ответ на различные пато­генные стимулы. Генерируемые в этом случае ДК (ИФН-ДК) характеризуются промежуточной сте­пенью зрелости и экспрессируют маркёры как мие­лоидных, так и плазмоцитоидных клеток [9, 53].

Поскольку эффективность ДК в инициации и поддержании иммунного ответа против микобакте­рии во многом детерминируется экспрессией костимуляторных молекул CD80 и CD86 на АПК [32, 44], большой интерес представлял анализ экс­прессии этих молекул в популяции ДК, получен­ных от больных туберулёзом. Результаты исследо­ваний ИЛ-4-ДК показали, что ДК больных тубер­кулёзом, индуцированные в присутствии ГМ-КСФ и ИЛ-4, характеризовались снижением экспрессии CD83, CD86 и CD 1а и повышением экспрессии CD14 на ДК [1]. Кроме того, было установлено, что инфицирование ИЛ-4-ДК вирулентными штамма­ми М. tuberculosis приводит к ингибированию фено­типических маркёров созревания ДК и угнетению аллостимуляторной активности ДК [32].

Проведённые исследования ИФН-ДК, полу­ченных при культивировании Мо в присутствии ГМ-КСФ и ИФН-а, также выявили ряд феноти­пических особенностей этих клеток у больных туберкулёзом лёгких [3]. Так, у больных туберку­лёзом, особенно в группе больных со сниженным ответом на ППД, отмечали увеличение числа С014+-клеток и уменьшение количества активи­рованных ДК (CD25+), что свидетельствовало о снижении эффективности генерации ДК при туберкулёзной инфекции [3]. При исследовании продукции цитокинов было обнаружено, что ДК больных, обладая сохранным уровнем продукции ФНО-а, характеризуются сниженной продукцией ИФН-у и ИФН-а, а также повышенной продук­цией ИЛ-10 и ИЛ-6 [2, 4]. Кроме того, ДК боль­ных отличались более низким уровнем продукции N0. Наряду с изменением спектра продуцируе­мых цитокинов, ДК больных обладали сниженной аллостимуляторной активностью в смешанной культуре лимфоцитов. При этом нарушение алло­стимуляторной активности ДК было наиболее выраженным в группе ППД-анергичных пациен­тов [2, 3]. Для исследования способности ДК больных туберкулёзом активировать Тх1- и Тх2-клетки оценивали количество Т-лимфоцитов с внутриклеточной экспрессией ИФН-у и ИЛ-4 в СКЛ, индуцированной ДК. ДК больных туберку­лёзом обладали сниженной способностью стиму­лировать продукцию ИФН-у и повышенной спо­собностью стимулировать продукцию ИЛ-4 в Т-клетках по сравнению с ДК здоровых доноров [2]. Таким образом, ДК при туберкулёзной инфек­ции обладают изменённой Тх1/Тх2-поляризую- щей активностью в сторону усиления продукции Т-клетками цитокинов Тх2-типа.

Согласно данным литературы, дисфункции ДК при туберкулёзе лёгких могут быть обуслов­лены непосредственным действием антигенов микобактерии, а также являться следствием дис­баланса цитокинов [28, 41, 43]. Кроме того, дефект ДК может быть связан с изменением свойств Мо, которые являются источником гене­рации миелоидных ДК. При туберкулёзе лёгких циркулирующие Мо характеризуются повышен­ной продукцией иммуносупрессивных цитокинов [22, 50]. В то же время хорошо известно, что добавление простагландина Е2 или ИЛ-10 при культивировании Мо с ГМ-КСФ и ИЛ-4 приво­дит к нарушению созревания ДК и снижению продукции ИЛ-12 [37].

Выявленные дисфункции ДК (снижение экс­прессии костимуляторных молекул, усиление продукции иммуносупрессивных цитокинов, сни­жение аллостимуляторной активности и Тх1-сти­мулирующей активности) могут быть причиной нарушения адекватного антигенспецифического Т-клеточного ответа при туберкулёзной инфек­ции и свидетельствовать о приобретении ДК толе- рогенных свойств. Одной из характерных особен­ностей ДК является их способность к генерации регуляторных СЭ4+Т-клеток с супрессорной активностью [36]. Действительно, было показано, что у больных с ППД-анергией регистрируется повышенное содержание CD4+CD25+ Т-клеток, количество которых обратно коррелировало с уровнем ППД-ответа [6].

Необходимо отметить, что по сравнению с Мф вовлечение ДК в иммунный ответ при тубер­кулёзной инфекции характеризуется рядом вре­менных и функциональных отличий. Так, непо­средственно после инфицирования МВТ в грану­лёмах доминируют Мф, и лишь впоследствии появляются ДК [39]. В экспериментальных исследованиях in vivo показано, что ДК в очаге инфекции имеют типичную ультраструктуру и располагаются по периферии BCG-гранулём [7, 30, 60]. Кроме того, ряд авторов считают, что воз­можно именно с ДК связаны более поздние ста­дии иммунного ответа в связи с их поздним появлением в гранулёмах [7, 60]. Результаты иследований in vitro показали, что при инфици­ровании микобактерией в неактивированных ДК и Мф наблюдается одинаковый уровень роста М. tuberculosis. Активация клеток ЛПС и ИФН-у приводит к подавлению роста внутриклеточной М. tuberculosis в обоих типах клеток и коррелиру­ет с уровнем NO-синтетазы. Однако в Мф наблю­дается гибель микобактерий, в то время как в ДК микобактерия продолжает существовать. Таким образом, ДК, сдерживая рост М. tuberculosis, не могут, тем не менее, обеспечить полную элимина­цию возбудителя. По этой причине ряд авторов рассматривают ДК как возможный резервуар МВТ в лимфатических узлах и в лёгких.

Суммируя представленные данные, следует подчеркнуть, что все три типа анализируемых АПК при туберкулёзе лёгких характеризуются наличием дисфункций, ограничивающих способ­ность этих клеток к индукции адекватного адап­тивного иммунного ответа. Инфицирование М. tuberculosis приводит к усилению продукции ДК и макрофагальными клетками иммуносупрес- сорных цитокинов — ИЛ-6 и ИЛ-10 [10, 34]. Усиление продукции ИЛ-6, индуцированное через TLRs, не является уникальным для микобактерии механизмом индукции иммуносупрессии, поскольку вовлечение данного механизма описа­но и при других инфекциях. Однако уникальным для микобактерии является то, что, кроме индук­ции иммуносупрессорных цитокинов, М. tubercu­losis использует другие стратегии для выживания внутри клеток, такие как предотвращение созре­вания фагосом, слияния фагосом и лизосом и подавления антигенпрезентирующей функции ДК [43, 45]. Повышенная продукция ИЛ-6 и ИЛ- 10 моноцитарными, макрофагальными и дендрит­ными клетками больных туберкулёзом может негативно влиять на активацию Тх1-ответа. Также общим свойством Мо, Мф и ДК при туберкулёз­ной инфекции является снижение продукции ИЛ- 12, что также приводит к подавлению активности Txl-типа. Таким образом, различные дисфункции АПК, по-видимому, являются одной из важных причин неадекватного антигенспецифического ответа иммунокомпетентных Т-клеток при тубер­кулёзной инфекции.

ЛИТЕРАТУРА

  1.  Гончаров А. Е., Титов Л. П. Функциональная характеристи­ка дендритных клеток больных туберкулёзом лёгких: Докл. Нац. АН Белоруссии. — 2008. — Т. 52, N° 1. — С. 92-96.
  2.  Сахно Л. В., Леплина О. Ю., Распай Ж. М. и др. Функциональные свойства IFN-a-индуцированных дендритных клеток у больных туберкулёзом лёгких // Мед. иммунол. — 2008. — Т. 10, N° 2-3. — С. 151-158.
  3.  Сахно Л. В., Леплина О. Ю., Тихонова М. А. и др. Характеристика дендритных клеток, генерируемых в присутствии интерферона-a, у больных туберкулёзом лёгких // Пробл. туб. — 2007. — N° 3. — С. 42-46.
  4.  Сахно Л. В., Распай Ж. М., Тихонова М. А. и др. Дефект анти- генпрезентирующих клеток у больных туберкулёзом лёгких // Мед. иммунол. — 2009. — Т. 11, № 2-3. — С. 245-254.
  5.  Сахно Л. В., Тихонова М. А., Кожевников В. С. и др. Фенотипическая и функциональная характеристика моноцитов у больных туберкулёзом лёгких // Мед. иммунол. — 2005. — Т. 7, N°l.-C. 49-56.
  6.  Сахно Л. В., Тихонова М. А., Курганова Е. В. и др. Т-клеточ- ная анергия в патогенезе иммунной недостаточности при туберку­лёзе лёгких // Пробл. туб. — 2004. — № 5. — С. 23-27.
  7.  Струков А. И., Кауфман О. Я. Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни // АМН СССР. — М.: Медицина, 1989. — 184 с.
  8.  Beige К. U., Dayyani F., Horelz A. et al. The proinflammatory CD14+CD16+ DR++-monocytes are a major source of TNF // J. Immunol. — 2002. — Vol. 168. — P. 3536-3542.
  9.  Bella S. D.y Nicola S., Riva A. et al. Functional repertoire of dendritic cells generated in granulocyte macrophage-colony stimula­ting factor and interferon-a //J. Leukoc. Biol. — 2001. — Vol. 75. — P. 106-116.
  10.  Beltan E., Horgen L., Rastogi N. Secretion of cytokines by human macrophages upon infection by pathogenic and non-pathoge- nic mycobacteria // Microb. Pathog. — 2000. — Vol. 28. — P. 313-318.
  11.  Berman J. S., Blumenthal R. L.f Komfeld H. et al. Chemotactic activity of mycobacterial lipoarabinomannans for human blood T lym­phocytes in vitro //J. Immunol. — 1996. — Vol. 156. — P. 3828-3835.
  12.  Blumenthal A. S., Echlers S. et al. Control of mycobacterial replication in human macrophages: roles of extracellular signal-regu­lated 1 and 2 and p38 МАРК pathways // Infect. Immun. — 2002. — Vol. 70.-P. 4961-4967.
  13.  Bodnar K. A., Serbina N. V. et al. Fate of Mycobacterium tuberculosis within murine dendritic cells // Infect. Immun. — 2001. — Vol. 69. — P. 800-809.
  14.  Bonecini-Almeida M. G.f Ho J. L.f BoechatN. etal. Down-modu- lation of lung immune responses by interleukin-10 and transforming growth factor p (TGF-p) and analysis of TGF-p receptors I and II in active tuberculosis // Infect. Immun. — 2004. — Vol. 72. — P. 2628-2634.
  15.  Cavanagh L. L., Von Andrian U. H. Travellers in many guises: the origins and destinations of dendritic cells // Immunol Cell Biol. -
  16. - Vol. 80. — P. 448-462.
  17.  Cordona P.-J., Ruiz-ManzanoJ. On the Mycobacterium tuber­culosis-latent bacilli // Eur. Respir. J. — 2004. — Vol. 4. — P.1044-1051.
  18.  Dahl К. E., Shiratsuchi H., Hamilton B. D. et al. Selective induction of transforming growth factor beta in human monocytes by lipoarabinomannan of Mycobacterium tuberculosis // Infect. Immun. — 1996. — Vol. 64. — P. 399-405.
  19.  Dayyani F., Beige K. U.f Frankenberger M. et al. Mechanism of glucocorticoid-induced depletion of human CD14+CD16+-monocy- tes//J. Leukoc. Biol. — 2003. — Vol. 74. — P. 33-39.
  20.  Demangel C.f Britton W. J. Interaction of dendritic cells with mycobacteria: where the action starts // Immunol. Cell Biol. — 2000. — Vol. 78. — P. 318-324.
  21.  EllnerJ.J., Hinman A. R., Dooley S. W. et al. Tuberculosis sym­posium: emerging problems and promise //J. Infect. Dis. — 1993. — Vol. 168.-P. 537-551.
  22.  Fenton M.J., Vermeulen M. W. Immunopathology of tubercu­losis: roles of macrophages and monocytes // Infect. Immun. — 1996. — Vol. 64. — P. 683-690.
  23.  Fietta A., Meloni F.f Francioli C. et al. Virulence of Mycobacterium tuberculosis affects interleukin-8, monocyte chemo- attractant protein-1 and interleukin-10 production by human mono­nuclear phagocytes // Int. J. Tissue React. — 2001. — Vol. 23. — P. 113-125.
  24.  Fingerle G., Pforte A., Passlick B. et al. The novel subset of CD14+/CD16+ blood monocytes is expanded in sepsis patients // Blood. — 1993. — Vol. 82. — P. 3170-3176.
  25.  Flynn J. L., Chan J. Immune evasion by Mycobacterium tuber­culosis: living with the Enemy // Curr. Opin. Immunol. — 2003. — Vol. 15. — P. 450-455.
  26.  Fujiwara H., Ohnshi K., Kishimoto S. et al. Release of asup- pressor cell-inducing factor by monocytes from patients with pulmo­nary tuberculosis // Immunology. — 1991. — Vol. 72. — P. 194-198.
  27.  Fulton S. A., Cross J. V.f Toossi Z. T. et al. Regulation of inter­leukin-12 by interleukin-10, transforming growth factor-beta, tumor necrosis factor-alpha, and interferon-gamma in human monocytes infected with Mycobacterium tuberculosis H37Ra //J. Infect. Dis. — 1998.-Vol. 178.-P. 1105-1114.
  28.  Gagliardi М. C., Teloni R.f Giannoni F. et al. Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Gudrin infects DC-SIGN — dendritic cell and causes the inhibition of IL-12 and the enhancement of IL-10 produc­tion //J. Leukocyte Biol. — 2005. — Vol. 78. — P. 106-113.
  29.  Geijtenbeek Т. В. H., van Vliet S. J., Koppel E .A. et al. Mycobacteria target DC-SIGN to suppress dendritic cell function // J. Exp. Med. — 2003. -Vol. 197. — P. 7-17.
  30.  Giacomini E., Iona E., Ferroni L. etal. Infection of human mac­rophages and dendritic cells with Mycobacterium tuberculosis indu­ces a differential cytokine gene expression that modulates T-cell res­ponse //J. Immunology. — 2001. -Vol. 166. — P. 7033-7041.
  31.  Giacomini E., Sotolongo A., Iona E. et al. Infection of Human Dendritic Cells with a Mycobacterium tuberculosis sigE mutant sti­mulates production of high levels of iterleukin-10 but low levels of CXCL10: Impact on the T-cell response // Infect. Immun. — 2006. — Vol. 74. — P. 3296-3304.
  32.  Gordon S. Alternative activation of macrophages // Immunology. — 2003. — Vol. 3. — P. 23-35.
  33.  Hanekom W. A., Mendillo М., Manca C. et al. Mycobacterium tuberculosis inhibits maturation of human monocyte-derived dendri­tic cells in vitro //J. Infect. Diseases. — 2003. — Vol. 188. — P. 257-266.
  34.  Herrmann J. L., Tailleux L., Nigou J. et al. The role of human dendritic cells in tuberculosis: protector or non-protector? // Rev. Mai. Respir. — 2006. — Vol. 3. — P. 621-628.
  35.  Hickman S. P., Chan J., Salgame P. Mycobacterium tuberculo­sis induces differential cytokine production from dendritic cells and macrophages with divergent effects on naive T cell polarization // J. Immunol. — 2002. — Vol. 168. — P. 4636-4642.
  36.  Hirsch C. S., Hussain R.f Toossi Z. et al. Cross-modulation by transforming growth factor beta in human tuberculosis: suppression of antigen-driven blastogenesis and interferon gamma production // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — Vol. 93. — P. 3193-3198.
  37. Jonuleit H., Schmitt E.f Schuler G. et al. Induction of Interleukin 10 -producing, nonproliferating CD4 T cells with regulatory properti­es by repetitive stimulation with allogeneic immature human dendritic cells //J. Exp. Med. — 2000. — Vol. 192. — P. 1213-1222.
  38.  Kalinski P., Schuitemaker J. H., Hilkens С. M. et al. Prostaglandin E2 induces the final maturation of IL-12-deficient CDla+CD83+ dendritic cells: the levels of IL-12 are determined during the final dendritic cell maturation and are resistant to further modulation //J. Immunol. — 1998 — Vol. 161. — P. 2804-2809.
  39.  Kapsenberg M. L. Dendritic-cell control of pathogen-driven T-cell polarization // Nature Rev. Immunol. — 2003. — Vol. 3. — P. 984-993.
  40.  Karakousis P. C., Bishai W. R., S. E. Dorman. Mycobacterium tuberculosis cell envelope lipids and the host immune response // Cell. Microbiol. — 2004. — Vol. 6. — P. 105-116.
  41.  KleihenzM. E., EllnerJ.J. Immunoregulatory adherent cells in human tuberculosis: radiation-sensitive antigen-specific suppression by monocytes//J. Infect. Dis. — 1985. — Vol. 1. — P. 171-176.
  42.  Koul A., Herget Т., Klebl B. et al. Interplay between mycobac­teria and host signaling pathways // Nature Rev. Microbiol. — 2004. — Vol. 2. — P. 189-202.
  43.  Lichtner М., Rossi R.f Mengoni F. et al. Circulating dendritic cells and interferon-a production in patients with tuberculosis: corre­lation with clinical outcome and treatment response // Clin. Exp. Immunol. — 2006. — Vol. 143. — P. 329-337.
  44.  Mariotti М., Teloni R., Iona E. et al. Mycobacterium tubercu­losis diverts alpha interferon-induced monocyte differentiation from dendritic cells into immunoprivileged macrophage-like host cells // Infect. Immun. — 2004. — Vol. 72. — P. 4385-4392.
  45.  Me Cormick S., Santosuosso М., Zhang X. Z. et al. Manipulation of dendritic cells for host defence against intracellular infections // Biochem. Society Transactions. — 2006. — Vol. 34. — P. 283-286.
  46.  Nagabhushanam V., SolacheA., TingL.-M. etal. Innate inhibi­tion of adaptive immunity: Mycobacterium tuberculosis-induced IL-6 inhibits macrophage responses to IFN- // J. Immunol. — 2003. — Vol. 171.-P. 4750-4757.
  47.  NigouJ., Zelle-RieserC., Gilleron M. etal. Mannosylated lipoa- rabinomannans inhibit IL-12 production by human dendritic cells: evidence for a negative signal delivered through the mannose recep­tor //J. Immunol. — 2001. — Vol. 166. — P. 7477-7485.
  48.  Nockher W. A., ScherberichJ. A. Expanded CD14+CD16+-mono- cyte subpopulation in patients with acute and chronic infections under­going hemodialysis // Infect. Immun. — 1998. — Vol. 66. — P. 2782-2790.
  49.  Noss E. H., Pai R. K., Sellati T. J. et al. Toll-like receptor 2-dependent inhibition of macrophage class II MHC expression and antigen processing by 19-kDa lipoprotein of Mycobacterium tubercu­losis//J. Immunol. — 2001. — Vol. 167. — P. 910-918.
  50.  Othieno C., Hirsch C. S., Hamilton B. D. et al. Interaction of Mycobacterium tuberculosis-induced transforming growth factor-pland interleukin-10 // Infect. Immun. — 1999. — Vol. 67. — P. 5730-5735.
  51.  Pereira С. B., Palaci М., Leite О. H. et al. Monocyte cytokine secretion in patients with pulmonary tuberculosis differs from that of healthy infected subjects and correlates with clinical manifesta­tions // Microbes. Infect. — 2004. — Vol. 6. — P. 25-33.
  52.  Pieters J., Gatfield J. Hijacking the host: survival of pathoge­nic mycobacteria inside Macrophages // Trends Microbiol. — 2002. — Vol. 10.-P. 142-146.
  53.  Puig-Kroger A., Serrano-Gomez D., Caparros E. et al. Regu­lated expression of the pathogen receptor dendritic cell-specific inter­cellular adhesion molecule 3 (ICAM-3)-grabbing nonintegrin in THP-1 human leukemic cells, monocytes, and macrophages //J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. — P. 25680-25688.
  54.  Santini S. М., Pucchio T. D., Lapenta C. et al. A new type IIFN- mediated pathway for the rapid differentiation of monocytes into hig­hly active dendritic cells // Stem cells. — 2003. — Vol. 21. — P. 357-362.
  55.  Sharma S., Sharma М., Roy S. et al. Mycobacterium tubercu­losis induces high production of nitric oxide in coordination with pro­duction of tumour necrosis factor-alpha in patients with fresh active tuberculosis but not in MDR tuberculosis // Immunol. Cell. Biol. — 2004. — Vol. 82. — P. 377-382.
  56.  Singh B., Singh G., Trajkovic V. etal. Intracellular expression of Mycobacterium tuberculosis-specific 10-kDa antigen down-regulates macrophage B7-1 expression and nitric oxide release // Clin. Exp. Immunol. — 2003. — Vol. 134. — P. 70-77.
  57.  Slots J., Rams Т. E.f Taubman M. A. Microbiology of periodon­tal disease // Contemporary Oral Microbiol, and Immunol. — 1992. — P. 425-443.
  58.  TackeF., Randolph G.J. Migratory fate and differentiation of blood monocyte subsets // Immunobiology. — 2006. — Vol. 211. — P. 6-8; 609.
  59.  Tailleux L., Neyrolles O., Honore-Bouakline S. et al. Constrain­ed intracellular survival of Mycobacterium tuberculosis in human dendritic cells //J. Immunol. — 2003. — Vol. 170. — P. 1939-1948.
  60.  Tapping R. I., Tobias P. S. Mycobacterial lipoarabinomannan mediates physical interactions between TLR1 and TLR2 to induce signaling //J. Endotox. Research. — 2003. — Vol. 9. — P. 264-268.
  61.  Tsuchiya Т. K., Chida K. etal. Dendritic cells involvement in pul­monary granuloma formation elicited by bacillus Calmete-Guerin in rats // Am. J. Respire Crit. Care Med. — 2002. — Vol. 165. — P. 1640-1646.
  62.  van Crevel R., Ottenhoff Т. H. М., van derMeerJ. W. M. Innate Immunity to Mycobacterium tuberculosis // Clin. Microbiol. Reviews. — 2002. — Vol. 15. — P. 294-309.
  63.  Verreck F. A. W.f de Boer T.f Langenberg D. M. L. et al. Human IL-23-producing type 1 macrophages promote but IL-10-producing type 2 macrophages subvert immunity to (myco)bacteria // PNAS. -
  64. - Vol. 101. — P. 4560-4565.
  65.  Wijngaarden S., van Roon J. A. G., BijlsmaJ. W. J. et al. Fc-y receptor expression levels on monocytes are elevated in rheumatoid art­hritis patient with high erythrocyte sedimentation rate who do not use anti-rheumatic drugs // Rheumatol. — 2003. — Vol. 42. — P. 681-688.
  66.  Wolf A.J., Linas B.f Trevejo-Nunez G.J. et al. Mycobacterium tuberculosis infects dendritic cells with high frequency and impairs their function in vivo//J. Immunol. — 2007. — Vol. 179. — P. 2509-2519.
  67.  Woltman A. M.f van Kooten G. Functional modulation of dendritic cells to suppress adaptive immune responses // J. Leukoc. Biol. — 2003. — Vol. 73. — P. 428-441.
  68.  Zhang М., Gong J., Yang Z. et al. Enhanced capacity of a widespread strain of Mycobacterium tuberculosis to grow in human macrophages // J. Infect. Diseases. — 1999. — Vol. 179. — P. 1213-1217.
  69.  Ziegler-Heibrock H. W. L. Heterogeneity of human blood monocytes: the CD14+CD16+-subpopulation // Immunology today. — 1996. — Vol. 17. — P. 424-428.
  70.  Ziegler-Heitbrock H. W., Fingerle G., StrobelM. etal. The novel subset of CD14+/CD16+-blood monocytes exhibits features of tissue macrophages // Eur. J. Immunol. — 1993. — Vol. 23. — P. 2053-2058.

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ:

Сахно Людмила Васильевна

НИИ клинической иммунологии СО РАМН,

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник.

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.

Тел./факс: 8 (383) 228-21-01, 8 (383) 222-70-28

E-mail: ctjab @ mail.ru.


Comments are closed.

Scroll To Top