Home » Кардиология » Новые оральные антикоагулянты и барфариы: преимущества, недостатки, клиническая практика
Новые оральные антикоагулянты и барфариы: преимущества, недостатки, клиническая практика

Новые оральные антикоагулянты и барфариы: преимущества, недостатки, клиническая практика

В статье приводится краткое описание новых оральных антикоагулянтов, обсуждаются преимущества и недостатки новых препаратов, проанализированы основные клинические исследования, посвященные сравнению эффективности и безопасности новых оральных антикоагулянтов с варфарином при веноз­ном тромбоэмболизме и фибрилляции предсердий. Обсуждается тактика выбора препаратов «первой линии» для лечения и профилактики венозных и артериальных тромбозов.

Более 70 лет оральные антикоагулянты — антагонисты витамина К (ОАК-АВК) применяются для предотвращения артериальной и венозной тромбоэм­болии почти у 2% населения развитых стран. Варфарин обеспечивает снижение риска развития инсульта при фибрилляции предсердий (ФП) на 62%, что гораздо эффективнее по сравнению со снижением данного риска в случае применения аспирина (на 22%) [1]. Назначение варфарина для профилак­тики рецидивов венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) оказывается более впечатляющим с показателем снижения риска приблизительно на 90% [2]. Однако варфарин широко взаимодействует на уровне «лекарственное средство-лекарственное средство» и «пищевые продукты-лекарственное средство», а так­же отличается изменчивостью метаболизма и фармакогенетическими особенностями. Иногда это проявляется 40-кратной разницей в дозе (от 0,5 до 20 мг в день), необходимой для достижения целевого терапевтического диапазона Международного Нормализованного Отношения (МНО). Наиболее опас­ным побочным действием варфарина является внутричерепное кровоизлияние, которое наблюдается примерно у 4 из 1000 пациентов в год [3], и приво­дит к летальному исходу примерно в 50% случаев [4]. Данное осложнение для многих врачей является основным поводом ля сомнений при назначении пациентам варфарина, а для многих пациентов — для приема препарата [5]. Вследствие данных опасений примерно 50% пациентов с ФП и показаниями к антикоагулянтной профилактике кардиоэмболических осложнений не получают адекватного противотромботического лечения [6]. С этих позиций появление на рынке медицинских препаратов так называемых «новых» оральных антикоагулянтов может предоставить возможность решить данную про­блему — клинические исследования демонстрируют, что при сопоставимой эффективности они обладают лучшим профилем безопасности и не требуют лабораторного контроля гипокоагуляции. Эти преимущества должны обеспечивать максимальное удобство для врачей и пациентов. Анализ литературы, связанной с изучением данных препаратов, показывает, что специалисты официально используют термин «новые оральные (пероральные) антикоагулян­ты» (НОАК, НПОАК) применительно к группе ингибиторов активных факторов свертывания прямого действия для приема внутрь. Термин «новые», отражающий на сегодняшний день понятие нового направления в антикоагулянтной терапии, через несколько лет будет звучать, по меньшей мере, стран­но. Вероятно, медицинскому сообществу необходимо определиться в вопросах терминологии. В данной же статье авторы будут использовать применяе­мый термин НОАК.

Основные принципы действия новых антикоагулянтов

Среди новых антикоагулянтных препаратов для приема внутрь ингибитор тромбина дабигатрана этексилат (далее по тексту дабигатран) и ингибиторы фактора Ха ривароксабан и апиксабан были одобрены международными медицинскими сообществами и FDA для первичной профилактики ТГВГ (тром­боза глубоких вен голени), лечения острых ТГВГ и ТЭЛА, вторичной профилактики ТГВГ и ТЭЛА, профилактики кардиоэмболических осложнений у пациентов с ФП. Закончены клинические исследования третьего ингибитора фактора Ха эдоксабана для профилактики кардиоэмболических осложне­ний при ФП и для лечения ВТЭ.

Дабигатрана этексилат представляет собой пролекарство, не обладающее фармакологической активностью. После приема внутрь дабигатрана этекси­лат подвергается гидролитическому расщеплению и преобразуется в активную форму — дабигатран. Биодоступность дабигатрана в капсульной оболочке из гипромеллозы составляет около 6,5% (без оболочки биодоступность возрастает в 1,8 раза). Препарат выводится преимущественно почками (85%) [7]. Ингибиторы фактора Ха являются антикоагулянтами прямого действия, при пероральном приеме имеют высокий уровень биодоступности (50% для апиксабана, 80-100% для ривароксабана и 60% для эдоксабана) [8]. Дабигатран и ингибиторы фактора Ха обладают предсказуемой дозо-пропорци- ональной фармакокинетикой и фармакодинамикой. Время действия до достижения максимального эффекта и периоды полувыведения сходны — первый составляет от 1 до 4 часов, второй от 6 до 17 часов. Периоды полувыведения могут зависеть от уровня почечного клиренса, что особенно важно учитывать в случае назначения дабигатрана [8, 9]. Основными преимуществами НОАК перед варфарином считаются отсутствие необходимости мониторинга гипо- коагулянтного эффекта, стандартная дозировка, короткий период полувыведения, более низкий уровень взаимодействия с лекарственными средствами и продуктами питания ().

Однако некоторые из преимуществ составляют «слабые» места НОАК ().

В данной статье рассматриваются вопросы практического применения НОАК в наиболее часто встречающихся группах пациентов — при лечении веноз­ного тромбоэмболизма и предупреждении кардиоэмболий при ФП.

Новые оральные антикоагулянты при лечении венозного тромбоэмболизма

Эффективность и безопасность применения дабигатрана (150 мг дважды в сутки) с целью вторичной профилактики ВТЭ у пациентов с острым эпизо­дом ТГВГ и/или ТЭЛА в сравнении с варфарином в дозе, подобранной по МНО, изучалась в рандомизированном двойном слепом клиническом иссле­довании RE-COVER [10]. До начала лечения препаратами сравнения все пациенты получили стандартную терапию парентеральными антикоагулянтами в среднем 8-9 дней. Первичная конечная точка эффективности (рецидивы ВТЭ или связанные с ними летальные исходы) и безопасность лечения (крово­течения) оценивались на 7-й день, ежемесячно в течение 6 месяцев и через 30 дней после завершения исследования. Среди пациентов, получавших варфа- рин, TTR (Time in Therapeutic Range — показатель, отражающий часть времени, когда МНО находится в заданном терапевтическом диапазоне) составлял 60%. Результаты исследования показали, что по критерию эффективности и по частоте развития больших кровотечений терапия дабигатраном была сопо­ставима с терапией варфарином. У 2,7% пациентов из группы получавших дабигатран и у 2,5% пациентов, получавших варфарин, возник рецидив ВТЭ (относительный риск (ОР) 1,05; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,65-1,70). Большие кровотечения наблюдались у 20 (1,6%) и 24 (1,9%) пациентов на фоне приема дабигатрана и варфарина соответственно (ОР 0,82; 95% ДИ 0,45-1,48). Группы сравнения различались по относительному риску часто­ты возникновения любых кровотечений (ОР 0,71; 95% ДИ 0,59-0,85) в пользу дабигатрана. Следует отметить, что за весь период наблюдения в группе дабигатрана чаще отмечались диспепсические явления (3,1% против 0,7%), что, возможно отразилось на количестве пациентов, досрочно прекративших лечение по причине развития побочных эффектов (9,0% против 6,8%).

Два двойных слепых рандомизированных исследования были проведены для изучения эффективности и безопасности продолжительного применения дабигатрана (150 мг дважды в сутки) с целью вторичной профилактики ВТЭ у пациентов с острым эпизодом ТГВГ и/или ТЭЛА. В одном из исследований препарат сравнивался с плацебо, в другом — с варфарином в дозе, подобранной по МНО.

В исследовании RE-SONATE 1353 пациента, завершившие 6-18 месяцев антикоагулянтной терапии ОАК-АВК после первого эпизода венозного тром­боза (ВТ), были рандомизированы для приема 150 мг дабигатрана дважды в день либо плацебо на дополнительный 6-месячный период. Основным кри­терием эффективности были рецидивы ВТЭ или связанные с ними летальные исходы/смерть от невыясненных причин. Критерии безопасности включа­ли большое кровотечение и клинически значимые небольшие кровотечения. По окончании лечения дабигатран продемонстрировал лучшие результаты в отношении предупреждения повторного ВТЭ. Рецидив ВТЭ произошел у 3 из 681 пациента в группе дабигатрана (0,4%) и у 37 из 662 пациентов в груп­пе плацебо (5,6%) (ОР 0,08; 95% ДИ 0,02-0,25). Большое кровотечение возникло у 2 больных (0,3%) из принимавших дабигатран по сравнению с отсут­ствием такового в группе плацебо. У одного пациента в каждой группе сравнения был диагностирован ОКС [11].

В исследовании RE-MEDY 2866 пациентов с первичным ВТ и завершившие курс лечения ОАК-АВК в течение 3-6 месяцев, были рандомизированы в группу приема 150 мг дабигатрана дважды в день и в группу варфарина. Критерии эффективности и безопасности лечения были аналогичны исследова­нию RE-SONATE. Среди пациентов, получавших варфарин, показатель TTR составлял 65,3%. В данном исследовании дабигатран не продемонстрировал превосходства по сравнению со стандартной длительной терапией варфарином (рецидив ВТЭ произошел у 26 из 1430 пациентов (1,8%) при лечении дабигатраном и у 18 из 1426 пациентов (1,3%) при лечении варфарином; ОР 1,44; 95% ДИ 0,78-2,64). Однако было отмечено значительное снижение эпизодов больших кровотечений (0,9% случаев против 1,8%; ОР 0,52; 95% ДИ 0,27-1,02). Острые коронарные события (ИМ и нестабильная стенокар­дия) чаще отмечались в группе пациентов, получавших дабигатран (0,9% против 0,2% в группе сравнения) [11].

Применению ривароксабана для лечения острого эпизода ВТ и его профилактики посвящена программа 3 исследований EINSTEIN. EINSTEIN DVT — открытое рандомизированное исследование, в котором с целью вторичной профилактики ВТЭ у пациентов с острым эпизодом преимущественно ТГВГ сравнивалась эффективность и безопасность монотерапии ривароксабаном со стандартной терапией (эноксапарин 1 мг/кг подкожно дважды в день с пере­ходом на ОАК-АВК в дозе, подобранной по МНО). Длительность наблюдения за пациентами составляла 3, 6 или 12 месяцев. Начальная доза ривароксаба­на составляла 15 мг дважды в день в течение трех недель с последующим ежедневным приемом 20 мг 1 раз в день. Среди пациентов, получавших варфарин, показатель TTR составлял 57,7%. При приеме ривароксабана по сравнению с общепринятой терапией отмечено эффективное снижение рецидивов ТГВГ, фатальной и нефатальной ТЭЛА (2,1% против 3,0%; ОР 0,68; 95% ДИ 0,44-1,04). Суммарная частота больших и клинически значимых небольших крово­течений оказалась одинаковой в обеих группах — 8,1%. Также группы лечения статистически не различались по показателям общей смертности и кардио­васкулярных событий [12].

Рандомизированное двойное слепое исследование EINSTEIN Extension было проведено с целью оценки эффективности и безопасности ривароксабана при продолжительном лечении ВТЭ. Результаты приема ривароксабана (20 мг один раз в день) на протяжении 6-12 месяцев подлежали сравнению с пла­цебо у пациентов, которые прошли курс лечения ОАК-АВК от 6 до 12 месяцев по причине первого эпизода ВТ. Итоги исследования показали, что дли­тельный прием ривароксабана по показателю рецидивов ВТЭ оказался значительно эффективнее плацебо (1,3% по сравнению с 7,1%; ОР 0,18; 95% ДИ 0,09-0,39). Авторы сообщают о 34 случаях предотвращения развития рецидивов тромбозов вследствие продолжительной терапии ривароксабаном. Частота клинически значимых небольших кровотечений составила 5,4% в группе ривароксабана и 1,2% в группе плацебо [12].

В исследовании EINSTEIN PE сравнивалось применение ривароксабана в режиме монотерапии (в дозе 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель, затем в дозе 20 мг 1 раз в сутки) со стандартным лечением (эноксапарин 1 мг/кг подкожно дважды в день с переходом на ОАК-АВК в дозе, подобранной по МНО) у пациентов с острой ТЭЛА. Среди пациентов, получавших варфарин, показатель TTR составлял 62,7%. Длительность наблюдения, как и в исследовании EISTEIN DVT, составила 3, 6 или 12 месяцев. По результатам исследования эффективность ривароксабана была сопоставима с таковой в группе сравнения. Частота рецидивов ВТЭ после острого эпизода ТЭЛА составила 2,1% в группе ривароксабана и 1,8% в группе стандартной терапии (ОР 1,12; 95% ДИ 0,75-1,68). Суммарная частота больших и клинически значимых небольших кровотечений составила 10,3 и 11,4% в группе ривароксабана и терапии срав­нения соответственно (ОР 0,90; 95% ДИ 0,76-1,07). Частота больших кровотечений в группе ривароксабана была вдвое меньше (1,1% против 2,2%) [13].

Применению апиксабана для лечения острого ТГВГ/ТЭЛА и вторичной профилактики ВТЭ посвящено рандомизированное двойное слепое исследо­вание AMPLIFY. Эффективность и безопасность монотерапии апиксабаном в качестве терапии первой линии (10 мг дважды в день в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев) сравнивалась со стандартной терапией (эноксапарин 1 мг/кг подкожно дважды в день с переходом на ОАК-АВК в дозе, подобранной по МНО). Среди пациентов, получавших варфарин, показатель TTR составлял 61%. После завершения 6-месячного лечения частота рецидивов ВТЭ/смертельных исходов вследствие ВТЭ в группе апиксабана была сопоставима с аналогичными показателями в группе сравнения (2,3% против 2,7%; ОР 0,84; 95% ДИ 0,60-1,18). При применении апиксабана по сравнению с традиционной терапией реже возникали большие кровотечения (0,6% против 1,8%; ОР 0,31; 95% ДИ 0,17-0,55). По показателю суммарной частоты больших и клинически значимых небольших кровотечений апиксабан также превосходил группу сравнения (4,3% против 9,7%; ОР 0,44; 95% ДИ 0,36-0,55) [14].

Целью расширенного исследования AMPLIFY (AMPLIFY Extension) была оценка эффективности апиксабана при длительном лечении ВТЭ. Три груп­пы рандомизированных больных получали в течение 12 месяцев две разные дозы апиксабана (2,5 мг и 5 мг два раза в день) либо плацебо после 6-12 меся­цев лечения ОАК-АВК по причине первого эпизода ВТ [15]. Показатели частоты первичной конечной точки (рецидив ВТЭ/смерть от любых причин) в группе пациентов, принимавших апиксабан в лечебной и профилактической дозах, были значительно ниже таковых в группе плацебо (3,8 и 4,2% про­тив 11,6% соответственно). Частота случаев большого кровотечения составила 0,5% в группе плацебо, 0,2% в группе апиксабана 2,5 мг и 0,1% в группе апиксабана 5 мг. Частота летальных исходов вследствие любой причины составила 1,7% в группе плацебо по сравнению с 0,8% в группе апиксабана 2,5 мг и 0,5% в группе апиксабана 5 мг. Клинически значимые небольшие кровотечения были выявлены у 2,3% пациентов, получавших плацебо, по сравнению с 3,0% пациентов, принимавших апиксабан 2,5 мг и у 4,2% пациентов, принимавших апиксабан 5 мг. Недостатком данного исследования, как и исследова­ния EINSTEIN Extension, является отсутствие группы сравнения пациентов, получавших варфарин.

В 2013 году исследовательской группой Edoxaban Hokusai-VTE Study опубликованы результаты изучения сравнительной эффективности и безопасно­сти применения эдоксабана и варфарина в дозе, подобранной по МНО, при лечении больных с острым ВТЭ. Пациенты с ТГВ/ТЭЛА после стандартного лечения гепарином были рандомизированы в группу эдоксабана (60/30 мг один раз в день в зависимости от клиренса креатинина и массы тела) или группу варфарина. Среди пациентов, получавших варфарин, показатель TTR составлял 63,5%. Первичные конечные точки (рецидив ВТЭ, большое или клиниче­ски значимое небольшое кровотечение) оценивались спустя 3-12 месяцев лечения. По первичной точке эффективности эдоксабан не уступал варфарину — 130 (3,2%) и 146 (3,5%) событий в сравниваемых группах соответственно. Следует отметить, что у пациентов с ТЭЛА и дисфункцией ПЖ на фоне приема эдоксабана в сравнении с варфарином почти вдвое снижалась частота развития рецидива. При этом в группе эдоксабана отмечалось меньшее количество кровотечений — 349 (8,5%) против 423 (10,3%) в группе варфарина. Частота других осложнений была одинаковой в обеих группах [16].

Учитывая приведенные выше данные, в 9-м издании (2012 год) рекомендаций American College of Chest Physicians (Американский колледж торакаль­ных врачей) ривароксабан и дабигатран были включены в список рекомендованных терапевтических препаратов для лечения ВТЭ [17].

В марте 2014 года в Journal of Thrombosis and Haemostasis были опубликованы результаты мета-анализа пяти исследований, в котором оценивалась эффек­тивность и безопасность НОАК (ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан) и варфарина при лечении острого ВТЭ. В анализируемые исследования было включено суммарно 24 455 пациентов. Первичными конечными точками эффективности в данных исследованиях были рецидив ВТЭ, смертельная ТЭЛА, общая летальность; первичными конечными точками безопасности — большие и клинически значимые небольшие кровотечения. Относительный риск рецидива ВТЭ составил 0,88 (95% ДИ 0,41-0,88), смертельные случаи ТЭЛА несколько чаще встречались в группе НОАК — ОР 1,02 (95% ДИ 0,39­5,96), общая смертность была примерно одинаковой — ОР 0,97 (95% ДИ 0,83-1,14). Относительный риск большого кровотечения составил 0,60 (95% ДИ 0,41-0,88), фатального кровотечения — 0,36 (95% ДИ 0,15-0,87). Исследователи пришли к выводу, что НОАК не уступают варфарину при лечении острой ВТЭ и обладают преимуществом по критерию безопасности [18].

В мета-анализе, опубликованном в журнале Drugs, были проанализированы исследования, в которых изучалась эффективность и безопасность длительной терапии НОАК (апиксабан, ривароксабан, дабигатран) по сравнению с варфарином (RE-MEDY) или плацебо (RE-SONATE, EINSTEIN- Extension и AMPLIFY- Extension) с целью вторичной профилактики ВТЭ. В данные исследования было включено 7 877 пациентов. Первичные конечные точки эффективности — рецидив ВТЭ или смерть, обусловленная ВТЭ. Первичная конечная точка безопасности — большое кровотечение. По результатам мета-анализа продленная терапия НОАК значительно снижала риск рецидива ВТЭ/обусловленной ВТЭ смерти по сравнению с варфарином/плацебо [отношение шансов (ОШ) составило 0,25; 95% ДИ 0,07-0,86], общая смертность также была значительно ниже в группе НОАК (ОШ 0,38; 95% ДИ 0,18­0,80). Риск больших кровотечений был сопоставим с таковым в группе плацебо/варфарина (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,27-2,91), но риск больших и клинически значимых небольших кровотечений был значимо выше в сравнении с плацебо (ОШ 2,69; 95% ДИ 1,25-5,77). Следует отметить, что большие или клини­чески значимые кровотечения чаще возникали при приеме дабигатрана и ривароксабана. Таким образом, результаты мета-анализа показали, что НОАК эффективны для длительного лечения ВТЭ [19].

Применение новых оральных антикоагулянтов для профилактики кардиоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий

Эффективность применения дабигатрана для профилактики кардиоэмболических осложнений при ФП изучалась в исследовании RE-LY. 18 113 пациен­тов с ФП были рандомизированы в группы дабигатрана (150 мг или 110 мг 2 раза в день) и варфарина в дозе, подобранной по МНО. Продолжительность наблюдения составляла 2 года. Среди пациентов, получавших варфарин, показатель TTR составлял 64,0%. У пациентов с ФП применение дабигатрана в дозе 150 мг два раза в день по сравнению с варфарином было более эффективным для снижения риска инсульта или системной эмболии (1,11% против 1,69%; ОР 0,66; 95% ДИ 0,53-0,82; RRR 34%) при одинаковой частоте возникновения большого кровотечения (3,11 и 3,36% соответственно). В данной группе дабигатрана реже возникало внутричерепное кровоизлияние (ОР 0,40; 95% ДИ 0,27% — 0,60%), но отмечалась более высокая частота массивных желудочно-кишечных кровотечений (1,51 и 1,02% в год соответственно). Эффективность более низкой дозы дабигатрана (110 мг два раза в день) была сопоставима с таковой при терапии варфарином (частота инсультов/системной эмболии в сравниваемых группах составляла 1,53 и 1,69% соответствен­но; ОР 0,91; 95% ДИ 0,74-1,11), в то время как сравнительная частота случаев большого кровотечения была существенно меньше (2,71% по сравнению с 3,36%). Во время терапии дабигатраном значительно чаще наблюдались проявления диспепсии (тошнота, диарея, боли, дискомфорт в эпигастральной области) — 11,8% (при дозе 150 мг два раза в день) и 11,3% (при дозе 110 мг два раза в день) против 5,8% при терапии варфарином, что оказывало негатив­ное влияние на приверженность пациентов к лечению (частота выхода из исследования составила 21% в группе дабигатрана против 17% в группе варфа­рина) [20]. Следует отметить, что при сравнительном анализе вторичных конечных точек у пациентов, получавших дабигатран в высокой и низкой дозах, было выявлено повышение риска развития ИМ (0,74 и 0,72% соответственно, против 0,53% для плацебо; ОР 1,38; 95% ДИ 1,00-1,91 и ОР 1,35; 95% ДИ 0,98-1,87 соответственно), что было подтверждено в ряде мета-анализов [21].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ROCKET-AF у 14 264 пациентов с неклапанной ФП изучалась эффективность ривароксаба­на в дозе 20/15 мг (в зависимости от клиренса креатинина) один раз в сутки для профилактики инсультов и системной эмболии по сравнению с варфари­ном в дозе, подобранной по МНО. Среди пациентов, получавших варфарин, показатель TTR составлял 55%. Продолжительность исследования в среднем составила 2 года. По критерию первичной конечной точки эффективности (суммарная частота ишемического, геморрагического инсульта и системных эмболий) ривароксабан оказался сопоставимым с варфарином (2,1% против 2,4% событий в год; ОР 0,88; 95% ДИ 0,74-1,03). Основная конечная точка безопасности (суммарная частота больших и клинически значимых небольших кровотечений) была также одинаковой и составила (14,9 % против 14,5% событий в год; ОР 1,03; 95% ДИ 0,96-1,11). При этом следует отметить, что терапия ривароксабаном по сравнению с варфарином сопровождалась мень­шей частотой внутричерепных кровоизлияний (0,5 % против 0,7 % событий в год; ОР 0,67; 95 % ДИ 0,47-0,93) и смертельных кровотечений (0,2% против 0,5% событий в год; ОР 0,50; 95% ДИ 0,31-0,79). Вместе с тем при лечении ривароксабаном чаще возникали массивные кровотечения из желудочно­кишечного тракта (3,2 и 2,2% в год соответственно) [22].

Эффективность и безопасность апиксабана с целью профилактики кардиоэмболических осложнений при ФП в сравнении с варфарином в дозе, подо­бранной по МНО, была изучена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ARISTOTEL. Апиксабан назначался в дозе 5 мг 2 раза в сутки или 2,5 мг 2 раза в сутки при наличии у пациента > 2 из следующих параметров: возраста >80 лет и/или веса <60 кг и/или сывороточного креатинина >1,5 мг/дл. Среди пациентов, получавших варфарин, показатель TTR составлял 66%. Результаты исследования выявили преимущества апиксабана перед варфарином в отношении первичных точек эффективности и безопасности. Суммарная частота ишемического, геморрагического инсульта и системных эмболий в группе апиксабана составила 1,27% случаев в год сравнительно с 1,60% случаев в год в группе варфарина (ОР 0,79; 95% ДИ 0,66-0,95). Частота больших кровотечений также была меньше в группе апиксабана (2,13% в год против 3,09% в год; ОР 0,69; 95% ДИ 0,60-0,80). При сравнительном анали­зе вторичных конечных точек у пациентов, получавших апиксабан, было выявлено снижение частоты смерти от любых причин (3,52% в год против 3,94% в год; ОР 0,89; 95% ДИ 0,80-0,99), частоты геморрагического инсульта (0,24% в год против 0,47% в год; ОР 0,51; 95% ДИ 0,35-0,75), внутричерепных кровотечений (0,33% в год против 0,80% в год; ОР 0,42; 95% ДИ 0,30-0,58) [23].

В рандомизированном двойном слепом исследовании с двойной маскировкой ENGAGE-AF-TIMI 48 у 21 105 пациентов с ФП сравнивался эффект двух доз эдоксабана (30 мг или 60 мг один раз в сутки) с варфарином в дозе, подобранной по МНО, в предупреждении инсульта или системной эмболии. Результаты исследования показали, что по критерию первичной конечной точки эффективности (инсульт или системная эмболия) эдоксабан в дозе 30 мг был не менее эффективен, чем варфарин (1,61% событий в год против 1,5% при приеме варфарина; ОР 1,07; 95% ДИ 0,87-1,31), а в дозе 60 мг проде­монстрировал преимущество (1,18% событий в год против 1,5% при приеме варфарина; ОР 0,79; 95% ДИ 0,63-0,99). Среднегодовая частота больших кровотечений составила 3,43% при приеме варфарина, 2,75% при приеме высокой дозы эдоксабана (ОР 0,80; 95% ДИ 0,71-0,91), 1,61% — низкой дозы эдоксабана (ОР 0,47; 95% ДИ 0,41-0,55). Частота смертельных исходов по причине сердечно-сосудистых событий в группе варфарина и двух режимов дозирования эдоксабана составила 3,17% против 2,74% и 2,71% в год соответственно. Общая частота смертельных исходов от любых причин составляла 4,35% в год при приеме варфарина, 3,99% — высоких доз эдоксабана, 3,80% — низких доз эдоксабана [24].

В декабре 2013 года в журнале Lancet опубликованы результаты первого мета-анализа исследований RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE и ENGAGE AF-TIMI 48, объединившего данные 71 683 пациентов с ФП [23]. Анализировались следующие конечные точки — инсульт и системная эмболия, ишеми­ческий инсульт, геморрагический инсульт, смерть от всех причин, ИМ, большое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и желудочно-кишечные кровотечения. В результате назначения НОАК по сравнению с варфарином значительно снижался риск инсульта/системной эмболии (на 19%; ОР 0,81; 95% ДИ 0,73-0,91) и риск геморрагического инсульта (ОР 0,49; 95% ДИ 0,38-0,64). На фоне приема НОАК также отмечено уменьшение общей смерт­ности (ОР 0,90; 95% ДИ 0,85-0,95) и внутричерепного кровоизлияния (ОР 0,48; 95% ДИ 0,39-0,59). Несмотря на то, что авторы исследования в группе НОАК выявили повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения (ОР 1,25; 95% ДИ 1,01-1,55), риск развития большого кровотечения был ниже, чем в группе варфарина (ОР 0,86; 95% ДИ 0,73-1,00). Авторы исследования полагают, что несмотря на то, что показатели конечных точек различаются в разных исследованиях, результаты мета-анализа свидетельствуют о том, что данные препараты практически одинаково снижают риск инсульта, внутри­черепного кровотечения и смертности [25].

Европейская ассоциация ритма сердца (European Heart Rhythm Association — EHRAJ опубликовала практическое руководство по применению НОАК в конкретных клинических ситуациях. В руководстве обсуждаются особенности применения дабигатрана, ривароксабана и апиксабана для профилактики кардиоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной ФП [26].

Применение новых оральных антикоагулянтов в клинической практике

В клинической практике лечащий врач нередко теряется в предоставляемой ему НОАК «свободе выбора». Если пациенту показана антикоагулянтная терапия, какой препарат выбрать — традиционно используемый варфарин или препарат из группы НОАК? Если выбор сделан в пользу НОАК — какому препарату отдать предпочтение? Как данные лекарственные средства будут действовать вне рамок клинических исследований? Если пациент получает вар­фарин, целесообразна ли замена препарата? Какие преимущества получит мой пациент от назначения НОАК?

В случае ФП необходимость назначения противотромботической терапии оценивается по шкале CHA2DS2-VASc. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов [27], пациенты, имеющие 2 и более баллов, при отсутствии противопоказаний, должны получать пероральную антикоагулянтную терапию в виде:

  •  оральных антикоагулянтов-антивитаминов К (варфарин) в дозе, подобранной по МНО;
  •  перорального прямого ингибитора тромбина (дабигатран);
  •  пероральных ингибиторов фактора Ха (ривароксабан, апиксабан) (класс доказательства I, уровень А).

Относительно выбора конкретного антикоагулянта в этих же рекомендациях имеются указания (класс доказательства I, уровень В) на целесообразность назначения НОАК тем пациентам, у которых при применении варфарина возникали побочные эффекты, которым не удавалось поддерживать стабильные значения МНО и у которых имелись трудности с осуществлением процедуры контроля МНО. С другой стороны, рекомендуется рассмотреть возмож­ность применения вместо варфарина одного из НОАК (класс доказательства IIa, уровень А). Необходимо сразу отметить, что данные рекомендации каса­ются пациентов с неклапанной ФП. Варфарин остается препаратом выбора для пациентов, перенесших протезирование клапанов сердца (отрицательные результаты исследования RE-ALIGN с дабигатраном), его применение незаменимо при ФП, вызванной патологией клапанов сердца. Кроме того, варфа­рин — единственный препарат среди оральных антикоагулянтов, назначение которого возможно лицам моложе 18 лет, при беременности (со II триместра) и грудном вскармливании ребенка.

Одной из предпосылок к созданию НОАК было множество ограничений к применению варфарина, что, по данным разных авторов, препятствовало проведению адекватной противотромботической терапии более чем у половины пациентов, которым она показана [6]. Цель разработчиков НОАК состо­яла в обеспечении практического и клинического превосходства над варфарином, позволяющего таким образом увеличить число пациентов, которые могут получать пероральную антикоагулянтную терапию. Однако постмаркетинговые данные выявили ряд особенностей применения НОАК, при срав­нении с которыми проблемы терапии варфарином не представляются уже столь обременительными. Так, эксперты подкомитета по контролю за антикоа­гулянтной терапией Научного и стандартизационного комитета Международного общества по изучению тромбозов и гемостаза при назначении НОАК делают акцент на тщательном отборе пациентов, не имеющих противопоказаний к лечению данными препаратами [28]. Известно, что критерии вклю­чения и исключения для участников клинических исследований НОАК отличаются от «реальной» клинической практики. В некоторые из исследований не включались пациенты с выраженным нарушением функции печени, почек, исключался прием ингибиторов или индукторов CYP3A4, НПВП, аспирина и др. Средний возраст пациентов, включенных в исследование RE-LY, был 71,5 лет, в исследовании ROCKET-AF — 73 года, в исследовании ARISTOTLE — 70 лет. Однако среди лиц с ФП 17,8% составляют лица от 85 лет и старше [29], нередко отягощенные множеством заболеваний с нарушением функцио­нального состояния органов и систем. Так, при обсуждении вопроса о назначении дабигатрана, на почечную экскрецию которого приходится 80%, следу­ет учитывать, что клиренс креатинина от 50 до 30 мл/мин требует уменьшения дозы, а скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин является абсо­лютным противопоказанием к его применению. С аналогичной осторожностью следует относиться и к назначению ривароксабана и апиксабана, несмотря на то, что почками выводится 33% и 27% от их общего клиренса соответственно. Важным ФР для возникновения геморрагических осложнений при тера­пии НОАК являются заболевания печени с 2-3-кратным повышением активности трансаминаз и печеночной недостаточностью класса В/С по шкале Чайлд-Пью с лабораторными признаками коагулопатии. В связи с этим перед назначением НОАК рекомендуется тщательно оценивать все клинические ФР, включая возраст, массу тела, анамнез сопутствующих заболеваний (в т. ч. болезней печени и почек) и геморрагических осложнений. Спектр лабора­торных исследований должен составлять общий анализ крови, протромбиновое время, АЧТВ, концентрация креатинина и билирубина в сыворотке кро­ви, активность трансаминаз. Ключевым параметром является расчет клиренса креатинина (скорости клубочковой фильтрации), определяющего степень хронической болезни почек. Авторы подчеркивают, что, кроме скринингового определения функционального состояния почек, перед назначением НОАК необходимо контролировать клиренс креатинина не реже 1 раза в год или чаще при присоединении заболеваний или сопутствующей терапии, которые могут повлиять на функцию почек. При этом представляется важным отметить, что варфарин — единственный препарат, применение которого возможно при тяжелой почечной недостаточности и при гемодиализе.

Отдельно стоит рассмотреть вопрос о взаимном влиянии лекарственных препаратов при приеме НОАК. Предположения, что НОАК не будут широ­ко взаимодействовать с сопутствующей терапией, оправдываются лишь частично. Метаболизм НОАК осуществляется изоферментами цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2) и системой Р-гликопротеина. Известно несколько групп препаратов-ингибиторов / индукторов Р-гликопротеина и ингибиторов / индук­торов CYP3A4, разнонаправленно влияющих на изменение концентрации НОАК в крови. Так, добавление к терапии НОАК верапамила/хинидина/ами- одарона/кларитромицина/эритромицина может повысить их концентрацию в крови на 12-180% от исходной, а совместное применение с рифампици- ном/карбамазепином/фенитоином/фенобарбиталом/экстрактом зверобоя продырявленного (St.Johns wort), напротив, может снизить ее на 35-66%. В итоге либо увеличивается риск кровотечения, либо снижается эффективность гипокоагулянтного эффекта, что согласно «Рекомендациям по практиче­скому применению новых оральных антикоагулянтов с неклапанной ФП» Европейской Ассоциации сердечного ритма нередко требует изменения дозы НОАК [26]. Коррекция дозы также необходима в случаях неотложных ситуаций или сопутствующих заболеваний, негативно влияющих на функциональ­ное состояние почек и печени. В данной ситуации основное практическое преимущество НОАК, а именно отсутствие необходимости лабораторного контроля, оборачивается для клиницистов существенным недостатком. Как прямой ингибитор тромбина, дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время и экариновое время свертывания. В результате подавления Xa фактора ривароксабаном и апик- сабаном удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и повышается МНО. Однако изменения показателей данных тестов не коррелируют с клиническим эффектом НОАК и полезны лишь для оценки присутствия/отсутствия в крови НОАК. Для количественного определения НОАК используются методы определения тромбинового времени в разведенной плазме и определения анти-Xa факторной активности с помощью хромогенного субстрата, которые в настоящее время еще не стандартизированы к НОАК и не могут быть использованы в широкой клинической практике [27]. Из изложенного выше видно, насколько непредсказуемым может быть преимущество «бесконтрольной» гипокоагуляции. Следует понимать, что несмотря на очевидные неудобства (необходимость посещения специализированных учреждений, инвазивная процедура взятия крови), варфарин — единственный оральный антикоагулянт, у которого возможен контроль эффективности. В связи с этим важно подчеркнуть значение показателя МНО, как простого и общедоступного контроля варфаринотерапии. Хорошо известно, что длительное время нахождения МНО в заданном терапевтическом диапазоне — во многом залог успешного лече­ния варфарином. Частота больших кровотечений и летальных исходов, гораздо выше у пациентов с TTR менее 60% по сравнению с пациентами, у которых TTR более 75% [30]. Известно, например, что такие факторы, как женский пол, принадлежность не к белой расе, пароксизмальная, а не постоянная фор­ма ФП, стартовая фаза лечения варфарином связаны с низкими показателями TTR [31]. С целью улучшения качества лечения варфарином S. Apostolakis с соавт. [32] предложили оценивать вероятность проблемного контроля МНО у пациентов с ФП, получающих варфарин, с помощью шкалы SAMe-TT2R2 ().

При помощи данной шкалы можно выделить тех пациентов, которые отличаются высокой степенью контроля МНО по критерию TTR и таким образом получают наибольшую клиническую пользу от приема варфарина. С другой стороны, шкала SAMe-TT2R2 до начала лечения может помочь выделить груп­пу пациентов с низким уровнем контроля МНО, которым могут потребоваться дополнительные меры (например, отказ от курения и злоупотребления алкоголем, более частые наблюдения и мероприятия по обучению пациентов, использование домашних устройств контроля МНО).

Отдельно стоит отметить клиническую ситуацию, в которой пациент, получающий длительное время варфарин без эпизодов кровотечения и проблем с показателями МНО, задает вопрос о возможности перехода на терапию НОАК. В Рекомендациях РКО, ВНОА и АССХ «Диагностика и лечение фибрил­ляции предсердий» подробно описаны схемы перехода с приема варфарина на НОАК и обратно [29]. Однако при ответе на данный вопрос весьма важ­ными представляются две составляющие — приверженность к терапии и стоимость препаратов. НОАК сравнительно с варфарином отличаются коротким временем достижения максимальной концентрации (около 3 часов) и периодом полувыведения от 5 до 17 часов. Стартовый период смены препарата опа­сен как геморрагическими осложнениями по причине присоединения быстрого антикоагулянтного эффекта НОАК к остаточной гипокоагуляции варфа­рина, так и возникновением или рецидивом тромбоза при неадекватной дозировке или несоблюдении режима приема препаратов. Весьма показательными в этом отношении являются результаты ретроспективного исследования, проведенного в Дании в 2011 году — у пациентов с ФП изучался 4-месячный опыт практических врачей по применению дабигатрана в сравнении со стандартной терапией варфарином в дозе, подобранной по МНО. Данное исследование явилось одним из первых, оценивающих терапию НОАК (дабигатраном) в реальной клинической практике [30]. У пациентов, ранее не получавших вар­фарин, относительный риск тромбоэмболических осложнений в группе дабигатрана в дозе 110 мг и 150 мг практически не отличался от такового в группе варфарина — 0,95 (95% ДИ 0,47-1,91) и 1,14 (95% ДИ 0,60-2,16). Однако у пациентов, которые ранее получали терапию варфарином, показатели резко отличались: частота тромбоэмболий после смены терапии непредвиденно возрастала в несколько раз — втрое в группе низкой дозы дабигатрана (ОР 3,52; 95% ДИ 1,40-8,84) и в 5 раз в группе дабигатрана 150 мг (ОР 5,79; 95% ДИ 1,81-18,56). У пациентов, ранее получавших варфарин, при смене терапии на дабигатран отмечался повышенный риск кровотечений в группе, получавшей 110 мг препарата. Авторы положительно оценивают применение дабига­трана как средства «первой линии» для профилактики кардиоэмболических осложнений у пациентов с ФП, но значительно повышенный риск тромбо­эмболии и кровотечения, выявленный при замене варфарина, оставляет открытыми вопросы о целесообразности такой замены [33].

Оральные антикоагулянты в случае ФП, рецидивирующих венозных тромбозов применяются длительно (пожизненно). Достаточно ли информации, полученной в исследованиях RELY-ABLE, RE-SONATE, RE-MEDY, EINSTEIN-Extension, AMPLIFY-Extension, для рекомендации долгосрочного приме­нения дабигатрана, апиксабана, ривароксабана для профилактики кардиоэмболических осложнений при ФП или рецидивов ВТЭ? Как было указано выше, пациенты для указанных исследований были отобраны, так как были включены в клиническое испытание согласно критериям включения и исключения. В связи с этим однозначно сделать вывод о том, что НОАК в долгосрочной перспективе являются такими же безопасными и эффективными, какими они были в рамках исследования, затруднительно. В данном контексте особую важность приобретает надлежащая приверженность к терапии. Аналогично обучению больных, получающих варфарин, при назначении НОАК пациенты должны быть проинформированы о проводимом лечении и рисках несоблю­дения предписанного режима приема препаратов.

Отдельно следует затронуть экономический аспект длительной антикоагулянтной терапии. Прием препаратов планируется на многие годы, в связи с чем вопросы, связанные с затратами на лечение, приобретают особую актуальность. Необходимо учитывать, что пациенты могут отказаться от начатого лечения по причине его высокой стоимости, не сообщив об этом лечащему врачу, что может способствовать повышению риска тромботических событий.

Ни в коем случае не умаляя значимости практических и клинических преимуществ, которыми обладают НОАК в сравнении с варфарином, все же при­ходится констатировать, что при активном использовании данных препаратов следует учитывать множество сложных вопросов, касающихся привержен­ности к терапии, средств и тактики лечения кровотечений, применения при сопутствующей коронарной патологии, в экстренных ситуациях и при инва­зивных вмешательствах.

ISSN 2311-7222. Сердце: журнал для практикующих врачей. Том 13, №4 (78), 2014 г.

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Таблица 1. Сравнение

оральных антикоагулянтов

Апиксабан

Показатель Варфарин

Дабигатрана этексилат Ривароксабан Эдоксабан

Мониторинг Определение МНО для контроля гипокоагулянтного эффекта Отсутствие необходимости лабораторно­го контроля гипокоагулянтного эффекта
Дозировка Доза индивидуальна для каждого пациента, зависит от нахождения показателей МНО в требуемом терапевти­ческом диапазоне Стандартная дозировка для каждого пациента
Взаимодействие с продуктами питания и растительными препаратами На стабильность гипокоагулянтного действия оказывает влияние различное содержание витамина К, естествен­ных кумаринов и индукторов/ингибиторов изофермен­тов системы цитохрома Р450 в пищевых продуктах и растительных препаратах Нет информации о взаимодействии с про­дуктами питания
Взаимодействие с лекарственными средствами Многочисленные клинически значимые лекарственные взаимодействия с препаратами, влияющими на функ­ции тромбоцитов; подавляющими синтез витамина К в кишечнике; обладающими свойствами изменять метабо­лизм варфарина Имеется информация о взаимодействии с некоторыми лекарственными сред­ствами-ингибиторами/ индукторами Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4
Генетическая Генетическая изменчивость связана с мутациями в генах  
резистентность изоферментов системы цитохрома Р450 и гене комплек­ Не изучена
и чувствительность са 1 витамин К-эпоксидредуктазы  
Период времени до    
достижения максимальной

3-5 дней после начала применения

антикоагулянтнои

Несколько часов
активности    
Купирование в случае кровотечения Витамин Kj, свежезамороженная плазма, концентрат факторов протромбинового комплекса, рекомбинант­ный активированный фактор VII Не существует антидота либо общеприня­той тактики купирования кровотечения
Стоимость Стоимость ниже В основном стоимость выше

Таблица 2. Недостатки новых оральных антикоагулянтов Короткий период полувыведения

  •  Риск развития тромботических осложнений при нарушении предписаний приема препарата

Отсутствие необходимости лабораторного контроля/Отсутствие возможности срочного контроля гипокоагуляции

  •  Риск развития тромботических и геморрагических осложнений
  •  Невозможность выявить причину неэффективности терапии (несоблюдение предписаний или истинная неэффективность)
  •  Невозможность быстрой оценки степени гипокоагуляции перед проведением срочного оперативного вмешательства либо при кро­вотечении, угрожающем жизни

Не существует антидота либо общепринятой тактики купирования кровотечения или гипокоагуляции

Стоимость

 

Таблица 3. Шкала SAMe-TT2R2

Акроним и расшифровка Значение Оценка
S (sex — female) Женский пол 1
A(age) Возраст <60 лет 1
М (medical history) Me Два и более сопутствующих заболевания* 1
T (treatment) Прием амиодарона, злоупотребление алкоголем 1
T (tobacco) Курение >2 лет 2
R(race) Раса (отличная от белой) 2
Максимальное число балов:   8

 

* — АГ, СД, ХСН, инсульт в анамнезе, ИМ в анамнезе, заболевания коронарных или периферических артерий, хронические заболева­ния печени, почек, легких. Пациенты, имеющие 0-1 балл по этой шкале, имеют наилучший показатель TTR.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. 1.    Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med. 1999;131 (7):492-501.
  2. 2.    Kearon C, Gent M, Hirsh J et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med. 1999 Mar 25;340 (12):901-7.
  3. 3.    Go AS, Hylek EM, Chang Y et al. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: how well do random-ized trials translate into clinical practice? JAMA. 2003 Nov 26;290 (20):2685-92.
  4. 4.    Dowlatshahi D, Butcher KS, Asdaghi N et al. Poor prognosis in warfarin-associated intracranial hem­orrhage despite anticoagulation reversal. Stroke. 2012 Jul;43 (7):1812-7.
  5. 5.    McCrory DC, Matchar DB, Samsa G et al. Physician attitudes about anticoagulation for nonvalvular atrial fibrillation in the elderly. Arch Intern Med. 1995 Feb 13;155 (3):277-81.
  6. 6.    McCormick D, Gurwitz JH, Goldberg RJ et al. Prevalence and quality of warfarin use for patients with atrial fibrillation in the long-term care setting. Arch Intern Med. 2001 Nov 12;161 (20):2458-63.
  7. 7.    van Ryn J, Stangier J, Haertter S et al. Dabigatran etexilate — a novel, reversible, oral direct throm­bin inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost. 2010;103 (6):1116-1127.
  8. 8.    Harenberg J, Marx S, Weiss C et al. Report of the Subcommittee of Control of Anticoagulation on the determination of the anticoagulant effects of rivaroxaban. J ^romb Haemost. 2012 Jul;10 (7):1433-6.
  9. 9.    Raghavan N, Frost CE, Yu Z et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administra­tion to humans. Drug Metab Dispos. 2009;37 (1):74-81.
  10. 10.              Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et al. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment ofAcute Venous ^romboembolism. N Engl J Med. 2009;361 (24):2342-2352.
  11. 11.              Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Feb 21;368 (8):709-18.
  12. 12.              Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboem­bolism. N Engl J Med. 2010;363 (26):2499-2510.
  13. 13.              Buller HR, Prins MH, Lensin AW et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmo­nary embolism. N Engl J Med. 2012 Apr 5;366 (14):1287-97.
  14. 14.              Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembo­lism. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369 (9):799-808.
  15. 15.              Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Feb 21;368 (8):699-708.
  16. 16.              Buller HR, Decousus H, Grosso MA et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptom­atic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Oct 10;369 (15):1406-15.
  17. 17.              Vandvik PO, Lincoff AM, Gore JM et al. Primary and secondary prevention of cardiovascular dis­ease: Antithrombotic ^erapy and Prevention of ^rombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141 (2 Suppl): e637S-668S.
    1. 18.  van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL et al. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants compared with vitamin K-antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembo­lism- a systematic review and meta-analysis. J ^romb Haemost. 2013;13 (12): 2083-2090.
    2. 19.  Sardar P, Chatterjee S, Mukherjee D et al. Efficacy and safety of new oral anticoagulants for extended treatment of venous thromboembolism: systematic review and meta-analyses of randomized con­trolled trials. Drugs. 2013;73 (11):1171-82.
    3. 20.  Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial?brillation. N Engl J Med. 2009;361 (12):1139-1151.
    4. 21.  Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta­analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172 (5):397-402.
    5. 22.  Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365 (10):883-891.
    6. 23.  Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al, for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365 (11):981-992.
    7. 24.  Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013 Nov 28;369 (22):2093-104.
    8. 25.  Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral antico­agulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383 (9921):955-62.
    9. 26.  Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013 May;15 (5):625-51.
    10. 27.  Camm AJ, Lip GY, De Caterina R et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the manage­ment of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrilla­tion-developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace. 2012;14 (10):1385-413.
    11. 28.  Ageno W, Crowther M, Baglin T et al. Selection and assessment of patients treated with the novel oral anticoagulant drugs: a recommendation from the Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J ^romb Haemost. 2013 Jan;11 (1):177-9.
    12. 29.  Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий», 2012.
    13. 30.  White HD, Gruber M, Feyzi J et al. Comparison of outcomes among patients randomized to warfa­rin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V. Arch Intern Med. 2007;167 (3):239-245.
    14. 31.  Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37 (4):1070-1074.

Comments are closed.

Scroll To Top