Home » Туберкулёз » Оценка эффективности лечения и выбор сроков контрольной компьютерной томографии у детей с малыми формами внутригрудного туберкулёза
Оценка эффективности лечения и выбор сроков контрольной компьютерной томографии у детей с малыми формами внутригрудного туберкулёза

Оценка эффективности лечения и выбор сроков контрольной компьютерной томографии у детей с малыми формами внутригрудного туберкулёза

Проведена сравнительная оценка трёх режимов химиотерапии у детей с малыми формами внутригрудного туберкулёза, диагно­стированными методом КТ (1-я группа — 2HRZ/4HR, 31 человек; 2-я группа — 2HRZ/4HZ, 33 человека; 3-я группа — 6HR, 33 челове­ка). Ведущими критериями эффективности лечения явились регресс симптомов интоксикации и динамика КТ-картины. Результаты лечения во всех группах были одинаковыми. При лечении по схеме 6HR неустранимые побочные реакции различного характера отмечали в 4,3 раза реже (3,0 ± 3,0 и 12,5 ± 4,1% соответственно, р = 0,25), а гепатотоксические побочные реакции различной выра­женности у больных без патологии желудочно-кишечного тракта — достоверно реже (5,3 ± 5,1 и 33,3 ± 8,2%, р = 0,05). Проведено сравнение динамики КТ-картины к 2-3 мес. и к 6 мес. лечения. Оптимальным явилось однократное контрольное КТ-исследование к 6 мес. лечения. Дополнительное КТ-исследование к 2-3 мес. лечения в большинстве случаев отражало положительную динамику, по не влияло на лечебную тактику.

Преимущества компьютерной томографии (КТ) в ранней диагностике туберкулёза у детей доказаны рядом работ отечественных и зарубежных исследователей [1-9]. Однако КТ позволяет диагно­стировать такие малые туберкулёзные изменения, в отношении которых ещё не определены лечебная тактика и сроки контрольного КТ-исследования.

Целью нашего исследования явилось совер­шенствование лечения малых форм внутригрудно­го туберкулёза у детей.

Задачи исследования: оценка эффективности различных режимов химиотерапии, а также выбор основных критериев эффективности лечения и сроков контрольного КТ-исследования у детей с малыми формами внутригрудного туберкулёза.

Материалы и методы

В исследование включено 97 детей в возрасте от 4 до 12 лет с малыми формами внутригрудного туберкулёза, находившихся на лечении в детском отделении ГУ ЦНИИТ РАМН в 2005-2008 гг. У всех детей диагноз туберкулёза был установлен или подтверждён методом КТ. Для сравнения схем химиотерапии сформированы 3 группы больных.

1-     я группа (31 человек): лечение соответствова­ло стандартному III режиму химиотерапии. Интен­сивную фазу проводили 2 мес. в комбинации изо- ниазид + рифампицин + пиразинамид, фазу продол­жения — 4 мес. в комбинации изониазид + рифампи­цин (2HRZ/4HR).

2-     я группа (33 человека): интенсивная фаза — 2 мес. изониазид + рифампицин + пиразинамид, фаза продолжения — 4 мес. изониазид + пиразина­мид (2HRZ/4HZ).

3-     я группа (33 человека): изониазид + рифам­пицин в течение 6 мес. (6HR). В данном случае мы преследовали цель уменьшить медикаментозную нагрузку на больного.

Все пациенты не имели указаний на контакт с источником лекарственно-устойчивых микобакте­рий туберкулёза (МВТ).

Группы формировали методом ограниченной рандомизации с учётом выявленных при КТ изме­нений, т. к. по клинико-лабораторным показателям все пациенты различались незначительно. При этом всех больных делили на блоки по числу патологиче­ски изменённых групп лимфатических узлов или очагов, фазе процесса, и рандомизацию проводили между этими блоками. Из клинических форм во всех группах преобладал туберкулёз внутригруд­ных лимфатических узлов (ТВГЛУ) — его доля составила в целом 53,6%. Реже встречались первич­ный туберкулёзный комплекс (ПТК) — 25,7% и оча­говый туберкулёз — 20,6%. Как в целом, так и в сравниваемых группах практически поровну были представлены процессы с вовлечением одной, двух, трёх групп внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ) и более. Отступление от традиционного понятия малых форм туберкулёза, которое подразу­мевает поражение 1-2 групп лимфатических узлов, вызвано тем, что по данным КТ определяется боль­шее число близко расположенных групп лимфати­ческих узлов. При этом у детей с ПТК первичный аффект, как правило, был маловыраженным. Оча­говый туберкулёз характеризовался наличием еди­ничных мелких, преимущественно субплевральных очагов в лёгочной ткани.

В каждой группе соотношение больных тубер­кулёзом, выявленным на этапе обратного развития, с процессами в фазе инфильтрации было почти равным. Процессы в фазе инфильтрации составили

46,4   ± 5,1%, в фазе уплотнения и обызвествления -

53,6   ±5,1%.

Клинико-лабораторная симптоматика у боль­ных была минимальной. Бактериовыделения не отмечалось ни в одном случае.

Группы не различались по наличию и характеру сопутствующих заболеваний, которые могли бы повлиять на переносимость противотуберкулёзных препаратов.

Препараты использовали в среднетерапевтиче­ских дозах ежедневно: изониазид 8-10 мг/кг в сутки, пиразинамид 20-25 мг/кг в сутки, рифампи- цин 8-10 мг/кг в сутки. С целью предупреждения побочных эффектов все пациенты в период лече­ния получали гепатопротекторы и пиридоксин.

Для оценки эффективности лечения анализиро­вали клиническую картину, обращая внимание на сроки исчезновения симптомов интоксикации. Еже­месячно контролировали показатели перифериче­ской крови. К 2 и 6 мес. лечения также исследовали уровень острофазных белков а1-антитрипсина и гап- тоглобина, уровень антител к МБТ класса IgG. Исследование смывов с ротоглотки на МБТ прово­дили к 2 и 5 мес. лечения, контрольное КТ-исследо- вание грудной клетки — к 2-3 и к 6 мес. лечения.

Для оценки переносимости представленных схем лечения ежемесячно осуществляли биохими­ческое исследование функции печени (билирубин, аланиновая и аспарагиновая аминотрансферазы, тимоловая проба).

Катамнестическое обследование через 1-2 года после окончания основного курса лечения прове­дено 53 детям. При катамнестическом обследова­нии КТ проводили у 42 человек, линейное рентге­нологическое обследование — у 11 человек.

Статистическую обработку данных осуществ­ляли с помощью программы SPSS с использовани­ем непараметрических критериев.

Результаты и обсуждение

Уменьшение объективных признаков интоксика­ции во всех 3 группах наблюдали уже на первом — втором месяцах лечения. Полное обратное развитие симптомов интоксикации к 2 мес. лечения отмечали у 30,0 ± 8,2% больных 1-й группы, 55,5 ± 8,6% боль­ных 2-й группы, 45,0 ± 8,7% больных 3-й группы, раз­личия между группами статистически недостоверны

= 0,07, /?2-з = 0,3,р\_ъ = 0,4). К 4 мес. лечения сим­птомы интоксикации отсутствовали у 90,0 ± 5,4%,

95.5          ± 3,6%, 95,0 ± 3,8% больных 1,2 и 3-й групп соот­ветственно. В единичных случаях отдельные симпто­мы интоксикации сохранялись и после окончания лечения, что можно было связать с наличием сопут­ствующей патологии (патология желудочно-кишеч­ного тракта, вегетососудистая дистония).

Патологические изменения картины перифери­ческой крови перед началом лечения имели 60 че­ловек, что составило 61,9% от общего числа боль­ных: 1-я группа — 21 человек (67,7 ± 8,4%), 2-я груп­па — 23 человека (69,7 ± 8,0%), 3-я группа — 16 чело­век (48,5 ± 8,7%). К 2 мес. лечения все показатели нормализовались более чем в половине случаев как в целом, так и в сравниваемых группах.

К окончанию основного курса лечения (6 мес.) изменения в гемограмме сохранялись у больных

1-     й группы у 6 человек (28,6 ± 8,1%) и реже — у боль­ных 2-й и 3-й групп (3 человека — 13,0 ± 5,9% и 2 человека — 12,5 ± 5,8% соответственно), различия статистически недостоверны (/?1_2 = 0,2, р±_3 = 0,4). В целом к 6 мес. лечения отклонения показателей периферической крови от нормы в виде относитель­ного лимфоцитоза сохранялись у 11 человек (18,3%). По данным КТ у всех этих пациентов отмечали поло­жительную динамику, поэтому мы не смогли одно­значно судить о причине этих изменений — являются ли они отражением сенсибилизации организма, выз­ванной туберкулёзной инфекцией, или проявлением сопутствующей патологии (3 человека имели лимфа­тическую конституцию, 5 — аллергопатологию).

Для оценки туберкулиновой чувствительности в динамике использовали пробу Манту с 2 ТЕ ППД-Л. Средний размер папулы до лечения и после лечения достоверно не различался и составил 16,3 ± 3,8 и

15.6          ± 5,7 мм соответственно. Как в целом, так и в груп­пах сравнения более чем в 50% случаев выражен­ность туберкулиновой чувствительности к оконча­нию основного курса лечения не изменилась, почти у каждого 3-го больного снизилась, у остальных — уси­лилась. Динамика туберкулиновой чувствительно­сти в сравниваемых группах представлена в таблице.

Доля больных с гиперергией к туберкулину к этому сроку уменьшилась незначительно, несмотря на благоприятное течение процесса (с 52,6 ± 5,1 до

40,2   ±5,0%, р = 0,1).

Таким образом, выраженность туберкулиновой чувствительности не могла служить достоверным критерием оценки эффективности лечения в период проведения основного курса химиотерапии.

Показатели периферической крови и уровень реактантов острой фазы воспаления (а1-антитрип­син и гаптоглобин) были малоприемлемы для оцен­
ки эффективности основного курса лечения в связи с недостаточной специфичностью, а динамика уровня специфических антител класса IgG — в связи со зна­чительным разбросом значений (30-1380 мкг/мл).

 

 

 

Динамика реакции на пробу Манту с 2 ТЕ ППД-Л после курса лечения у больных исследуемых групп

Таблица

Динамика  

Группы больных

 

Всего

чувствительности

1-я группа

2-я группа

3-я группа

Снижение

8

(27,6 ±8,3%)

10

(34,5 ± 8,8%)

И

(34,4 ±8,4%)

29

(31,5%)

Усиление

5

(17,2 ±7,0%)

4

(13,8 ±6,4%)

4

(12,5 ±5,8%)

13

(14,2%)

Без динамики

16

(55,2 ± 9,2%)

17

(58,6 ±9,1%)

17

(53,1 ±8,8%)

50

(54,3%)

Число больных

29

(100%)

31

(100%)

32

(100%)

92

(100%)

 

 

 

 

Из комплекса клинико-лабораторных показате­лей основным критерием эффективности лечения в период основного курса химиотерапии оказался регресс симптомов интоксикации.

Курс лечения по исходным схемам получили 87 из 97 больных [2 человека выбыли из исследова­ния, у 1 ребёнка (1-я группа) схема лечения измене­на из-за прогрессирования процесса, а у 7 человек - из-за неустранимых побочных реакций на противо­туберкулёзные препараты (ПТП)].

На рис. 1. представлена сравнительная характе­ристика рентгенологической динамики к 6 мес. лече­ния у 87 человек, закончивших лечение по исход­ным схемам.

Положительную динамику КТ-картины наблю­дали у 71,3% больных (66,7 ± 9,6, 67,7 ± 8,6 и

78,2  ± 7,3% в сравниваемых группах соответственно). В 28,7% случаев отсутствие динамики свидетель­ствовало о том, что обратное развитие патологиче­ских изменений к моменту их выявления практиче­ски завершилось. Мы объяснили это гипердиагно­стикой активности туберкулёза у пациентов с мягко­ткаными и плотными очагам, которые ретроспектив­но были оценены как фиброзные, а также у пациен­тов с мягкоткаными лимфатическими узлами, содер­жащими в структуре единичный кальцинат.

Различий в характере и сроках КТ-динамики у больных сравниваемых групп не выявлено. Харак­тер и сроки рентгенологической динамики в боль­шей степени определялись первоначальными изме­нениями, а не схемой лечения. Полное рассасыва­ние наблюдали при мягкотканых ВГЛУ и в некото­рых случаях — при наличии очагов в лёгочной ткани (как низкой плотности, так и уплотнённых). Час- очаговых изменении: происходило уменьшение раз­меров и/или количества очагов и увеличение их плотности.

Увеличение размеров кальцинатов отмечали в тех случаях, когда первоначально выявлялись еди­ничные лимфатические узлы с участками кальцина­ции. При этом ни в одном случае не произошло тако­го нарастания кальцинации, которое заставило бы расценить остаточные изменения как умеренно выраженные или выраженные.

Сочетание рассасывания и кальцинации наблю­дали при наличии патологически изменённых лим­фатических узлов в разных фазах процесса: мягко­тканые лимфатические узлы обычно уменьшались в размерах; одновременно отмечали нарастание каль­цинации во ВГЛУ.

При одинаковой эффективности лечения во всех группах переносимость лечения была лучше у боль­ных 3-й группы, получавших 2 ПТП на протяжении
всего курса лечения. Так, в интенсивную фазу лече­ния неустранимые побочные реакции различного характера (токсический гепатит, лейкопения, повы­шенная возбудимость) развивались в 4 раза чаще у больных 1-й и 2-й групп, получавших 3 ПТП, чем у больных 3-й группы (12,5 ± 4,1 и 3,0 ± 3,0 %,/? = 0,25). Гепатотоксические реакции различной степени тяжести во всех группах наблюдали реже среди больных, не имеющих патологии желудочно-кишеч­ного тракта; при этом в 3-й группе они развивались в

6,3   раза реже, чем у больных, получавших в интен­сивную фазу 3 ПТП (5,3 ± 5,1 и 33,3 ± 8,2% соответ­ственно,/? = 0,05). У больных с сопутствующей пато­логией ЖКТ по сравнению с детьми без патологии

80%

ЖКТ переносимость противотуберкулёзных препа­ратов была хуже во всех группах, однако в 3-й груп­пе частота гепатотоксических реакций была в 2,4 ра­за ниже, чем у больных 1-й и 2-й групп (21,4 ± 11,0 и 51,9 ±9,0%,/? = 0,1).

Для определения оптимальных сроков проведе­ния контрольной КТ в процессе лечения малых форм внутригрудного туберкулёза мы проанализи­ровали отдельно сроки динамики КТ-картины во ВГЛУ и очаговых изменений у 62 пациентов с актив­ным туберкулёзом (рис. 2). Изменения ВГЛУ от­мечали у 46 человек, очаговые изменения в лёгочной ткани — у 33 человек, сочетание изменений ВГЛУ и очагов — у 18 человек.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Несмотря на наличие положительной динамики уже к 2-3 мес. лечения у большинства пациентов как с изменениями ВГЛУ, так и с очаговыми измене­ниями эти результаты не влияли на продолжитель­ность интенсивной фазы лечения в силу благопри­ятного течения туберкулёзного процесса. Динами­ческие изменения во ВГЛУ к 6 мес. лечения имели 48 больных (75%), в том числе в 41 случае (64,1%) они отмечались и к окончанию интенсивной фазы лечения, а у 7 человек (10,9%) зарегистрированы к 6 мес. впервые. Динамические изменения со сторо­ны очагов отмечали у 27 больных (52,9%): продол­жались до 6 мес. (18 человек — 35,3%) или зареги­стрированы к этому сроку впервые (9 человек — 17,6%). Эти результаты позволили нам считать наи­более целесообразным проведение однократного контрольного КТ-исследования к 6 мес. лечения у больных с активными малыми формами внутри­грудного туберкулёза.

Результаты компьютерной томографии, про­ведённой через 1-2 года после окончания основ­ного курса лечения у 43 человек, продемон­стрировали стабильную рентгенологическую картину у большинства больных (35 человек; 81,4%) или продолжающуюся положительную динамику в виде нарастания кальцинации во ВГЛУ (8 человек; 18,6%).

Выводы

  1.  Сравнительная оценка эффективности трёх схем химиотерапии (2HRZ/4HR, 2HRZ/4HZ, 6HR) показала одинаковые результаты лечения при луч­шей переносимости комбинации из двух противоту­беркулёзных препаратов. Так, при лечении по схеме 6HR неустранимые побочные реакции различного ха­рактера отмечали в 4 раза реже (3,0 ± 3,0 и 12,5 ± 4,1% соответственно, р = 0,25), а гепатотоксические побоч­ные реакции различной выраженности у больных без патологии желудочно-кишечного тракта — достовер­но реже (5,3 ± 5,1 и 33,3 ± 8,2%, р = 0,05).
  2.  Из комплекса клинико-лабораторных показа­телей основным критерием эффективности лечения в период проведения основного курса химиотерапии оказался регресс симптомов интоксикации, которые, однако, исходно отмечали не у всех больных.
  3.  Определяющим критерием оценки эффектив­ности химиотерапии малых форм внутригрудного туберкулёза у детей являлось контрольное КТ-ис­следование к 6 мес. лечения, т. к. к этому сроку про­должалась или регистрировалась впервые положи­тельная динамика в 75% случаев при поражении внутригрудных лимфатических узлов и в 52,9% — при очаговых изменениях в лёгких.
  4.  Проведение контрольной КТ у детей с малыми
    формами внутригрудного туберкулёза после оконча­ния основного курса лечения без клинических пока­заний нецелесообразно, т. к. у большинства больных подтверждает стабильность рентгенологической кар­тины (81,4%) или положительную динамику в виде незначительного нарастания кальцинации (18,6%).

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ:

Петракова Ирина Юрьевна

Центральный НИИ туберкулёза РАМН,

кандидат медицинских наук, зав. детским отделением.

107564, Москва, Яузская аллея, д. 2.

Тел.: 8 (499) 785-90-27.

ЛИТЕРАТУРА

  1.  Ахмерова Т. Е., Мельник JI. Е. Компьютерная томография в диагностике туберкулёза детей и подростков // Актуальные пробле­мы фтизиатрии и пульмонологии. Сб. научных трудов. — Самара, 2005.-С. 19-21.
  2.  Гегеева Ф. Э., Лазарева Я. В., Аксёнова В. А. Сравнительная характеристика рентгенологических методов диагностики малых форм туберкулёза // Пробл. туб. — 2006. — № 5. — С. 20-23.
  3.  Лазарева Я. В. Компьютерная томография в диагностике тубер­кулёза органов дыхания: Дис…. д-ра мед. наук. — М., 2002. — 186 с.
  4.  Старшинова А. А. Диагностика малых форм туберкулёза внутригрудных лимфатических узлов у детей с использованием современных лучевых методов (КТ средостения спиральным мето­дом): Автореф. дис…. канд. мед. наук. — СПб., 2005. — 18 с.
  5.  Чеботарёва А. А., Мизинова Г. В., Катушкина Е. И. Возмож­ности комплексных методов лучевой диагностики у детей из групп риска при первичной туберкулёзной инфекции // Пробл. туб. — 2009. — № 1. — С. 24-27.
  6.  Delacourt С., Mani Т. М., Bonnerot V., Blic J. et al. Computed tomography with normal chest radiograph in tuberculosis infection // Arch. Dis Child. — 1993. — Vol. 69. — P. 430-432.
  7.  Gomez-Pastrana D., Cam Mateo R., Tormnteras Santiago R. Compu­ted tomography and polymerase chain reaction in tuberculosis infection in children //Arch. Bronchoneumol. — 1996. — Vol. 32. — P. 500-504.
  8.  Swaminathan S., Raghavan A., Duraipandian, et al. Short-courses chemotherapy for pediatric respiratory tuberculosis: 5 year report // Int. J. Tuberc. Lung Dis. — 2005. — Vol. 9, № 6. — P. 693-696.
  9.  Uzum K., Karahan O.I., Dogan S. etal. Chest radiography and tho­racic computed tomography findings in children who have family mem­bers with active pulmonary tuberculosis // Eur. J. Radiol. — 2003. — Vol. 48, № 3. — P. 258-262.

Поступила 18.05.09

 

 

 

Комментарий к статье Петраковой И. Ю. и соавт.

 

 

 

Необходимость длительного и полноценного лечения, включая оперативное, доказана многими исследованиями как в прошлом столетии, так и в последние годы. Согласно официальным статистическим данным частота обострений туберкулёзного процесса при неполноценном лечении паци­ентов с малыми формами внутригрудного туберкулёза и некачественном диспансерном наблюдении (3-а группа учёта) ежегодно составляет до 1000 на 100 тыс. детей из дан­ной группы учёта. Кроме этого, у молодых лиц, как правило, туберкулёз возникает на месте кальцинированных очагов, возникших в результате не выявленного в детском возрасте внутригрудного туберкулёза.

Авторы в своём исследовании предлагают оценивать эффективность лечения малых форм внутригрудного тубер­кулёза, используя только контрольную КТ. К сожалению, полученные ими результаты при обследовании в процессе лечения 97 больных детей показали, что через 6 мес. сохра­няется выраженная чувствительность к туберкулину, которая совпадает с результатами КТ (в 40% случаев отсутствует положительная рентгенологическая динамика процесса). Общеизвестно, что снижение чувствительности к туберкули­ну отмечается только при отсутствии активности туберкулёз­ного процесса, что и подтверждалось автором в процессе про­ведённого исследования.

В связи с этим спорным является предложение авторов по изменению 3-го режима стандартной химиотерапии с проведением лечения внутригрудного туберкулёза только двумя антибактериальными препаратами. Стандарты раз­работаны на основе многочисленных исследований, прове­дённых как в России, так и Всемирной организацией здра­воохранения.

Не вызывает сомнений заключение автора, что при использовании меньшего числа антибактериальных препа­ратов будет лучшая переносимость терапии, но при этом эффективность лечения будет ниже, что и представлено в их работе.

Наиболее интересным является раздел работы по опре­делению сроков контрольной КТ. Несомненно, проведение КТ чаще чем через 6 мес. лечения при малых процессах не оправдано. Лишь в случаях нарастания клинических симпто­мов заболевания, для исключения прогрессирования процес­са, можно использовать КТ в более ранние сроки.

В 2009 г. М. М. Кесселем (под руководством академика РАМН М. И. Перельмана) проведено научное исследование по результатам хирургического лечения детей с внутригрудным туберкулёзом. Автором показано, что при наличии мелких кальцинатов (после длительного лечения, более 12 мес.) у детей морфологически в операционном материале сохраняют­ся признаки активности туберкулёзного процесса (в 74% слу­чаев) и в 15% случаев в операционном материале находят микобактерии туберкулёза. Представленные данные показы­вают важность длительного лечения детей, больных туберку­лёзом, независимо от распространённости процесса, а при отсутствии положительной динамики — проведения оператив­ного удаления остаточных посттуберкулёзных изменений.

Таким образом, фтизиопедиатрам, работающим в прак­тическом здравоохранении, целесообразно использовать общепринятые критерии эффективности лечения, отражён­ные в стандартах химиотерапии туберкулёза (приказ М3 РФ № 109), учитывающих весь комплекс показателей, включаю­щих клинические, лабораторные и рентгенологические (с использованием КТ) исследования.

В. А. Аксёнова,

НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова

 

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2009 УДК 616.42-002.5-053.2: 616-036.12-085

Comments are closed.

Scroll To Top