Сравнение антиагрегантной эффективности разных форм ацетилсалициловой кислоты | Med-Read
Home » Кардиология » Сравнение антиагрегантной эффективности разных форм ацетилсалициловой кислоты
Сравнение антиагрегантной эффективности разных форм ацетилсалициловой кислоты

Сравнение антиагрегантной эффективности разных форм ацетилсалициловой кислоты

Снижение риска развития тромботических осложнений у больных ИБС остается актуальной задачей современной фармакотерапии. Препаратом первого ряда, сохраняющим лидирующее положение во всех рекомендациях по лечению больных ИБС, остается ацетилсалициловая кислота (АСК), которая предлагается для применения в двух разных формах: кишечнорастворимой, всасывающейся в тонкой кишке (энтерик), и абсорбирую­щейся в желудке, в состав которой включено невсасывающееся антацидное средство (буфер). Несмотря на большой опыт применения, остается открытым вопрос антитромбоцитарной эффективности разных форм АСК. Цель. Сравнить дезагрегантную активность препаратов АСК энтерик (Тромбо АСС) и АСК + гидроксид магния (буферная форма, Кардиомагнил) у стабильных пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Материалы и методы. В одно­центровое рандомизированное исследование были включены 60 больных (24 мужчины и 36 женщин) в возрасте от 42 до 92 лет со стабильной сердечно­сосудистой патологией, имеющих показания к приему кардиопротективных доз АСК согласно действующим рекомендациям. В течение 7 дней проводилось тестирование различных параметров функциональной активности тромбоцитов на фоне приема буферной формы АСК (Кардиомагнил, 75 мг/сутки, 26 пациентов) и формы-энтерик (Тромбо АСС, 100 мг/сутки, 33 пациента). Результаты. Недельный прием двух разных форм АСК приводил к достоверно­му снижению агрегации тромбоцитов, индуцированной как низкими (1,0 мкМ), так и высокими (5,0 мкМ) дозами АДФ, и восстановлению феномена деза­грегации. На фоне приема Кардиомагнила наблюдалось достоверное снижение активности тромбоцитов по сравнению с приемом Тромбо АСС. В группе пациентов, получавших Тромбо АСС, отмечено достоверно больше случаев резистентности к препарату по сравнению с Кардиомагнилом. Кардиомагнил в значимо большей степени, чем Тромбо АСС, снижал уровень тромбоксана В2 (54,4 и 34,7% соответственно). Заключение. Выявлены различия в деза- грегантной активности сравниваемых препаратов АСК. Буферная форма АСК (Кардиомагнил) оказывает более выраженное антиагрегантное действие и ассоциирована с меньшим уровнем резистентности по сравнению с кишечно-растворимой формой (Тромбо АСС).

Снижение риска развития тромботических осложнений у больных ССЗ, такими как ИБС, транзиторная ишемическая атака (ТИА), ишемический моз­говой инсульт (ИИ), атеросклероз периферических сосудов, АГ, СД, остается актуальной задачей современной фармакотерапии. Препаратом первого ряда, сохраняющим лидирующее положение во всех рекомендациях по лечению больных ИБС, остается ацетилсалициловая кислота (АСК).

Доказательство пользы АСК

Первые предположения о пользе регулярного приема АСК для профилактики коронарного тромбоза появились в середине XX века [1, 2]. В 1978 г. было опубликовано первое рандомизированное Канадское исследование с участием 585 больных инсультом, получавших АСК в течение 26 месяцев. В иссле­довании было показано, что АСК в высоких дозах снижает риск повторного ИИ и смертности на 31% у женщин и на 48% у мужчин [3]. Это послужило поводом к тому, что в 1980 г. FDA (Food and Drug Administration) одобрил применение АСК для лечения больных после инсульта. Вслед за этим были про­ведены другие клинические исследования, продемонстрировавшие эффективность АСК в снижении риска смерти или повторного ИМ у больных неста­бильной стенокардией и ИМ без подъема ST. Полученные данные позволили FDA одобрить этот препарат для лечения и вторичной профилактики острого ИМ [4]. С тех пор проведены сотни исследований эффективности и безопасности АСК, а в 2002 г. опубликованы результаты мета-анализа 287 исследова­ний антитромботического эффекта препарата с участием 135 тыс. пациентов. По данным этого мета-анализа, ежедневное применение АСК в низкой дозе может уменьшить число серьезных сосудистых осложнений у 40 из 1000 пролеченных больных в год [5]. Эти и другие исследования позволили включить АСК во все современные международные и Российские рекомендации по лечению ИМ, ИИ, атеросклероза периферических сосудов с уровнем доказа­тельности класса IA.

Роль тромбоцитов и механизм действия АСК

Главной мишенью действия АСК служат тромбоциты, которые играют ключевую роль в процессе образования тромбов в артериальных сосудах. Повышенная функциональная активность тромбоцитов зависит от большого числа экзогенных факторов, в числе которых разрушение атеросклероти­ческой бляшки, повышение скорости кровотока, воспаление, эндотоксинемия и др., способствующих образованию внутрисосудистых тромбов, которые могут приводить к окклюзии сосуда и развитию грозных сосудистых событий. Антитромбоцитарные препараты, первым из которых является АСК, пред­назначены для нормализации активности тромбоцитов, обеспечивающей снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

После публикации в 1971 г. Джоном Вейном исследования «Ингибирование синтеза простагландинов как механизма действия аспирин-подобных лекарств» [6] стали понятны процессы, лежащие в основе антитромбоцитарной эффективности этого препарата. АСК необратимо ингибирует актив­ную группу фермента циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1), который преобладает в тромбоцитах и участвует в синтезе простагландинов и тромбоксана А2 (ТХА2) из арахидоновой кислоты. Предотвращение синтеза ТХА2, относящегося к сильным внутриклеточным активаторам агрегации тромбоцитов, служит одним из путей нормализации функциональной активности тромбоцитов. С другой стороны, ЦОГ-1 участвует в активации синтеза простагландинов, защища­ющих слизистую желудка, чрезмерное подавление которых может приводить к неблагоприятным осложнениям со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [7].

При этом необходимо отметить, что для подавления ЦОГ-1 в тромбоцитах достаточно низких доз АСК, в то время как для ингибирования другой фор­мы — ЦОГ-2, преимущественно присутствующей в лейкоцитах и эндотелии, необходимы высокие (>500 мг/сут) дозы препарата [8]. Именно благодаря такому разнообразию воздействия, АСК проявляет многочисленные терапевтические эффекты, имеющие дозозависимый характер.

Доказательство пользы низких доз АСК

Впервые предположение о более высокой антитромбоцитарной эффективности низких доз АСК было высказано C. Patrono с соавт. в 1985 г., которые связывали это действие с минимальным влиянием препарата на уровень простациклина и более низкой токсичностью в отношении ЖКТ [9]. Проведенный мета-анализ разных исследований сравнения действия АСК в дозах >75 мг/сут и <75 мг/сут, включивших 3 570 больных, показал дозозависимое влия­ние АСК на риск возникновения неблагоприятных сосудистых событий. Так, пропорциональное снижение серьезных сосудистых событий (ИМ, ИИ, сосудистая смертность) составило 19% на фоне приема АСК 500-1500 мг/сут, 26% при 160-325 мг/сут и 32% с 75-150 мг/сут. При этом суточная доза <75 мг обладала самой низкой эффективностью и составляла 13% (р=0,05) [5]. В последующем рандомизированном клиническом исследовании, выпол­ненном C. Patrono с соавт. (2005), было подтверждено, что эффективность и безопасность АСК в предотвращении повторных неблагоприятных событий при лечении пациентов с ССЗ наблюдается при применении препарата в суточной дозе 50-100 мг [10]. Сегодня современные клинические рекомендации по лечению сердечно-сосудистой патологии предполагают применение АСК в суточной кардиопротективной дозе, не превышающей 150 мг.

Побочные гастроинтестинальные эффекты

С одной стороны, препараты АСК признаны «золотым стандартом» антиагрегантной терапии, что основано на статистически значимых данных о сни­жении числа случаев ИМ и ИИ, внезапной смерти и других сосудистых осложнений [5]. С другой стороны, наряду с высокой эффективностью, АСК может вызывать побочные гастроинтестинальные явления. Так, по данным американских экспертов, длительный прием даже низких доз АСК связан с увеличе­нием риска желудочно-кишечных осложнений в 2-4 раза [11]. Основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением АСК, связан с подавлением продукции простагландинов Е2, I2 и D2, обеспечивающих секрецию бикарбонатов и процессы репарации слизистой оболочки ЖКТ. Число и тяжесть осложнений со стороны ЖКТ при этом возрастают с увеличением продолжительности приема препаратов АСК. Наибольшее число гастропатий через 12 месяцев лечения выявлено у больных, принимавших непокрытую форму АСК или Тромбо АСС [12]. В популяционном когортном исследовании случай-контроль риск развития ЖК кровотечений у лиц, принимающих АСК в качестве первичной профилактики, выше, чем у пациентов, не принимаю­щих АСК, и вероятность развития события составляет 1 случай на 601 пациента в течение года [13]. Однако, по мнению авторов исследования, этот риск оправдан снижением частоты жизнеугрожающих сердечно-сосудистых событий. Такая гастротоксичность препарата побудила клиницистов и исследова­телей к поиску путей снижения негативного воздействия. Одним из таких шагов стало создание новых фармакологических форм АСК.

Эволюция разных форм АСК

В 1901 году на смену АСК, выпускавшейся с момента ее появления в виде порошка, пришла таблетированная, как принято называть ее сегодня непо­крытая, форма АСК. И лишь к концу ХХ века появились оболочечные формы, призванные снижать неблагоприятное действие препарата на ЖКТ.

В настоящее время, широкое применение получили обычная или непокрытая форма АСК, энтерик или покрытая форма с неактивными компонентами, слабо растворимыми в кислой среде желудка, и буферная, также покрытая кислотонеустойчивым водорастворимым слоем, но сочетающая в себе АСК и антацид (окись алюминия, гидроксид магния). Предполагается, что включение в состав антацида приводит к снижению гастротоксичности АСК благо­даря ослаблению прямого раздражающего действия кислоты на слизистую оболочку ЖКТ. Лекарства, содержащие компоненты, создающие щелочную среду, ускоряют растворение этого препарата и сокращают время, в течение которого АСК находится в контакте со слизистой оболочкой [14].

Вместе с тем, считается, что препараты АСК, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, могут также проявлять меньшую гастротоксичность из-за осла­бления прямого раздражающего действия кислоты на слизистую оболочку желудка [15].

В итоге сегодня для снижения риска осложнений со стороны ЖКТ в повседневной кардиологической практике используются преимущественно две формы АСК: энтерик и буфер. Подавление чрезмерной активности тромбоцитов и снижение благодаря этому риска тромботических осложнений явля­ется основным эффектом АСК, мотивирующим врача к ее назначению, а пациента к приему. Несмотря на большой массив доказательной информации, накопленный в отношении АСК, остается открытым вопрос антиагрегантной эффективности препарата в зависимости от используемой формы.

Материалы и методы

В одноцентровое проспективное сравнительное рандомизированное исследование включены 60 больных со стабильной сердечно-сосудистой патоло­гией, находившихся на лечении в кардиологических отделениях ФГБУ «ЦКБП» УДП РФ (24 мужчины и 36 женщин) в возрасте 42-92 лет. Все пациенты на момент включения получали плановую сердечно-сосудистую терапию.

Критерии включения в исследование:

  •  возраст не менее 18 лет;
  •  наличие показаний к применению кардиопротективных доз АСК (ИБС, СД, перенесенный ИИ, церебральный и периферический атеросклероз);
  •  для женщин — отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции (в случае использования гормональных контрацептивов они должны быть отменены не менее чем за 2 месяца до начала исследования).

Критерии исключения из исследования:

  •  тяжелая АГ (САД >180 мм рт. ст. и/или ДАД >110 мм рт. ст.), неконтролируемая приемом антигипертензивных препаратов;
  •  прием любых антитромботических препаратов, кроме АСК;
  •  эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе;
  •  клинически значимые нарушения функции почек и печени;
  •  аспириновая бронхиальная астма;
  •  геморрагический синдром;
  •  авитаминоз К;
  •  отягощенный аллергологический анамнез, лекарственная непереносимость, повышенная чувствительность к компонентам препаратов;
  •  злоупотребление алкоголем, психоактивными веществами или лекарственными препаратами;
  •  участие в любых клинических исследованиях лекарственных препаратов за последние 30 дней;
  •  любые другие медицинские или хирургические состояния, которые, по мнению исследователя, противоречат критериям включения, увеличивают степень риска для больного, могут стать причиной досрочного прекращения его участия в исследовании или затруднить трактовку результатов последнего;
  •  беременность и период лактации.

Исследуемые препараты (международное непатентованное название — ацетилсалициловая кислота);

  •  препарат тестируемый: Кардиомагнил (Такеда, Дания), таблетки по 75 мг АСК + 12,5 мг магния гидроксид;

 

• препарат сравнения: Тромбо АСС (Lannacher Heilmittel, Австрия), таблетки по 100 мг АСК.

Последовательность назначения курсов тестируемого препарата и препарата сравнения для каждого больного определялась путем рандомизации мето­дом случайных чисел.

Протокол проведения исследования

До начала исследования все больные проходили предварительное обследование (визит Т1), включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, измере­ние параметров гемодинамики (АД, ЧСС), регистрацию ЭКГ в 12 отведениях, определялись основные гематологические показатели и показатели гемо­стаза. Исследование проводили на фоне активного лечения обычной сердечно-сосудистой терапией. Через 1 сутки после поступления в кардиологическое отделение пациенту выдавался один из исследуемых препаратов согласно схеме рандомизации с рекомендацией принимать 1 таблетку в одно и то же время. Первый прием препарата осуществлялся в палате в присутствии врача (визит Т0). Непосредственно перед приемом препарата отбирались пробы крови для оценки агрегации тромбоцитов и определения тромбоксана В2 (ТХВ2). Следующий визит (Т1) назначался через 2 часа после приема первой дозы, отбирались пробы крови для определения агрегации тромбоцитов. На визите Т2 через 1 сутки после приема первой дозы препарата перед приемом второй дозы проводились те же исследования, что и на визите Т0. Через 7 дней после приема первой дозы препарата и перед приемом следующей дозы отбирались пробы крови для оценки агрегации тромбоцитов по светопроницаемости и методом «VerifyNow» с использованием специальных картрид­жей на АСК, а также для определения ТХВ2.

Забор крови проводили утром натощак самотеком в пробирки Vacuette, содержащие 3,2% раствор цитрата натрия в соотношении 9:1. Все манипуляции при взятии и дальнейшей подготовке крови к исследованию проводили с выполнением всех требований стандартизации [16].

Агрегация тромбоцитов оценивалась в обогащенной тромбоцитами плазме, выделенной путем центрифугирования цельной крови при 170 g в течение 15 мин, по изменению светопропускания образца при образовании агрегатов. В качестве индуктора агрегации использовался раствор АДФ в концен­трациях 1,0 и 5,0 мкМ. Спонтанную и 0,1 мкМ АДФ индуцированную агрегацию определяли по среднему радиусу агрегатов. Исследование проводили на автоматическом двухканальном лазерном компьютеризированном агрегометре модели АЛАТ-2 (НПФ «Биола», Россия) с применением программы AGGR, версия 4.0. Кривая изменения интенсивности прошедшего через образец света записывалась регистратором.

Оценка антиагрегантного эффекта АСК проводилась по следующим показателям агрегации тромбоцитов: снижению уровня агрегации тромбоцитов, стабильному отсутствию второй волны агрегации с признакам дезагрегации. Отсутствие этих признаков свидетельствует о низкой антитромбоцитарной эффективности АСК.

Тестирование активности тромбоцитов проводили в цельной крови на приборе VerifyNow System (Accumetrics, США) с использованием специ­альных картриджей с добавлением арахидоновой кислоты в качестве агониста, предназначенных для оценки действия АСК (аспирина). VerifyNow тест на аспирин показывает степень агрегации тромбоцитов в виде единиц реактивности на аспирин (ARUs). Диапазон ARU равен 350-700, значение ARU менее 550 указывают на ингибирование функции тромбоцитов, вызванное аспирином, в то время как значение больше или равное 550 ARU указывает на недостаточное ингибирование аспирином функции тромбоцитов (резистентность).

Анализ ТХВ2 в сыворотке крови больных осуществляли с помощью набора ТХВ2 ELISA kit (Enzo Life Sciences, США) в соответствии с протоколом, предложенным производителем.

Статистическая обработка результатов выполнялась с помощью пакета Statistica 6.0 (Statsoft Inc.) с использованием как стандартных методов описатель­ной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, ранговых статистик и т. д.), так и известных критериев значимости (t-критерий Стьюдента, Фишера, Манна-Уитни и т. д.) методом параметрической статистики, т. к. число пациентов и правильность распределения позволяли это. Достоверными считались различия при p<0,05. Данные представлены в виде M±SD, где М — среднее значение, SD — стандартная ошибка среднего.

Результаты

В исследование были включены 60 пациентов. Полностью завершили исследование 59 человек. Исходная клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1, таблице 2 и таблиц 3.

У 44 (74,6%) больных документирована ИБС, 5 (8,5%) из них перенесли в прошлом ИМ, у 6 (10,2%) имелся СД 2 типа, у 17 (28,8%) ХСН, а 2 (3,4%) пациента имели в анамнезе хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ). Все пациенты с ИБС были в стабильном состоянии, 5 (8,5%) из них эпи­зодически принимали сублингвально нитроглицерин для купирования эпизодов стенокардии. У 58 (98,3%) пациентов имелась АГ с показанием к назна­чению кардиопротективных доз АСК на основании действующих российских и европейских рекомендаций лечения АГ, у 9 (15,3%) выявлены заболевания периферических сосудов (тромбозы, атеросклероз сосудов), (табл. 1).

Исходно антиагрегантную терапию АСК получали 33 (55,9%) больных, гиполипидемическую в виде статинов 14 (23,7%), гипогликемическую 3 (5,1%). В качестве антигипертензивной и/или антиангинальной терапии 53 (89,8%) больных получали в-АБ, 31 (52,5%) больной — ACa2+, 29 (49,2%) — иАПФ, 25 (42,4%) — диуретики в виде монотерапии или в комбинации. В среднем пациенты принимали 4 препарата для лечения ССЗ (табл. 2).

Исходные гематологические показатели у всех больных находились в пределах нормальных физиологических значений (табл. 3).

Антиагрегантную эффективность Кардиомагнила и Тромбо АСС оценивали по влиянию на АДФ — индуцированную агрегацию тромбоцитов. Исходно у стабильных больных спонтанная агрегация и ответ на низкие дозы (0,1 мкМ) АДФ отсутствовали, что наблюдалось на всем протяжении исследования. В ответ на 1 мкМ АДФ выявлено значительное снижение агрегации тромбоцитов как при приеме Кардиомагнила, так и Тромбо АСС (рис. 1).

Через 2 часа после приема оба препарата приводили к достоверному снижению 1,0 мкМ АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов. При этом уже через сутки Кардиомагнил достоверно в большей степени подавлял агрегацию тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими Тромбо АСС. Вместе с тем возрастало число больных, у которых наблюдался феномен дезагрегации на фоне приема обоих препаратов. Достоверных различий по этому параметру обнаружено не было, однако именно он свидетельствовал об эффективности исследуемых препаратов.

Тестирование активности тромбоцитов в цельной крови методом VerifyNow проводили на 7-й день приема АСК. Данные приведены в таблице 4. Недельный прием препаратов АСК приводил к снижению активности тромбоцитов. Однако у Кардиомагнила наблюдалась тенденция к более эффектив­ному снижению активности тромбоцитов по сравнению с Тромбо АСС (в 1,05 раза), хотя различия были недостоверными. Также при приеме препарата Кардиомагнила наблюдалось достоверно меньше (в 1,8 раза) случаев резистентности к препарату по сравнению с Тромбо АСС (рис. 2).

АСК обладает значительным антиагрегантным действием благодаря блокированию продукции ТХА2, который синтезируется и высвобождается из акти­вированных тромбоцитов. Так как ТХА2 — короткоживущий эйкозаноид (период полураспада 30 с), он переходит в более стабильную неактивную форму — тромбоксан В2, который можно определить в сыворотке крови иммуноферментным анализом. Оценка уровня ТХВ2 позволяет выявить эффективность действия АСК у больных.

Недельный прием препаратов АСК приводил к достоверному снижению уровня ТХВ2 в сыворотке крови больных (рис. 3). При этом у больных, прини­мавших Кардиомагнил, наблюдалось более выраженное подавление синтеза ТХВ2. К 7-му дню исследования в крови больных этой группы было отмечено достоверное снижение уровня TXB2 по сравнению с тем же показателем на фоне приема Тромбо АСС (p<0,05). Уровень ТХВ2 в группе Кардиомагнила на 54,4% был ниже по сравнению с исходным и на 34,7% по сравнению с больными, принимавшими Тромбо АСС, у которых его уменьшение к 7-му дню по сравнению с исходным уровнем составило только 19,6%. Исходя из полученных данных видно, что Кардиомагнил в значительно большей степени по сравнению с Тромбо АСС проявляет дезагрегантную активность, наблюдаемую уже к первым суткам приема, основываясь на данных АДФ индуцируе­мой агрегации тромбоцитов, и сохраняет свое преимущество на протяжении всего исследования, значимо сильнее подавляя синтез ТХВ2, Также в группе пациентов, получавших Кардиомагнил, отмечено достоверно меньшее число случаев резистентности.

Обсуждение

Проведенный анализ выявил достоверные различия в дезагрегантной активности сравниваемых препаратов АСК. Оказалось, что буферная форма Кардиомагнил обладает более выраженным антиагрегантным действием и на его фоне выявляется меньше случаев резистентости к АСК по сравнению с энтериком Тромбо АСС. Полученные нами результаты сравнительного исследования в целом соответствуют литературным данным об эффективно­сти применения препаратов АСК у стабильных пациентов с сердечно-сосудистой патологией с целью вторичной профилактики. Достоверное снижение агрегационной способности тромбоцитов через неделю от начала приема буферной формы АСК кардимагнила подтверждает заявленную для данного препарата терапевтическую эффективность. Это свидетельствует о достижении стабильного антиагрегантного эффекта, достаточного для подавления гиперагрегации, характерной для ситуаций, угрожающих развитием атеротромбоза, что соответствует литературным данным.

Сравнение эффективности в отношении агрегации тромбоцитов разных форм АСК ранее было проведено З. С. Баркаганом и Е. Ф. Котовщиковой (2004). На фоне 3-месячного лечения непокрытой АСК 150 мг/сут (286 человек), Кардиомагнилом 75 мг/сут (57 пациентов ) и Тромбо АСС 100 мг/сут (36 пациентов) оценивались агрегационная активность тромбоцитов и переносимость препаратов. Через 3 месяца все три препарата снижали исходно повы­шенные показатели индуцированной и спонтанной агрегации тромбоцитов. При этом Тромбо АСС несколько уступал обычной АСК и Кардиомагнилу по влиянию на агрегацию тромбоцитов. Частота резистентности в группе Кардиомагнила была ниже, чем в группе АСК, хотя эта разница могла быть случайной из-за малого числа наблюдений. Нарушения ЖКТ (боли в эпигастрии, тошнота, изжога) чаще выявлялись при приеме обычной АСК (48,9%). Их было меньше при лечении препаратом Тромбо АСС (13,9%; р<0,005) и на фоне приема Кардиомагнила (5,3%) [17].

Такая безопасность Кардиомагнила может быть объяснена, с одной стороны, присутствием в его составе гидрокиси магния, наиболее быстродействую­щего антацида, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата [18]. С другой стороны, высокая эффективность может быть объяснена началом действия буферной формы, которое наступает быстрее и происходит в полости желудка, повышая биодоступность АСК. Это подтверждено исследованием M. Feldman, B. Cryer (1999), выявившем, что после приема буферной АСК уже через 12,0±2,3 мин наступает 50%-е сниже­ние уровня ТХВ2 [19].

Кроме того, в исследовании Gantt JA с соавт. было показано, что время кровотечения в группе пациентов, получавших покрытую форму АСК, было значительно ниже, чем у пациентов, принимавших незащищенный препарат [20]. Это может быть косвенным подтверждением ненадлежащего сниже­ния активности тромбоцитов, являющимся, возможно, следствием сниженной биодоступности. Не углубляясь в определение понятия резистентности и псевдорезистентности, стоит отметить, что в другом исследовании Grosser с соавт. также продемонстрировали на 400 здоровых добровольцах, что после однократного приема 325 мг покрытой формы АСК у 49% исследуемых происходило недостаточное снижение уровня ЦОГ-1 (в сравнении с 0% на фоне приема незащищенной формы АСК) [21].

Несмотря на предполагаемую большую дезагрегантную эффективность буферной формы АСК, препарат демонстрирует высокую гастроинтести­нальную безопасность. Так, А. Л. Верткин с соавт. (2009) показали, что относительный риск развития эрозивных поражений у пациентов, принимавших Кардиомагнил форте, на 65,3% ниже, чем на фоне лечения Тромбо АСС. Кроме того, суммарная длительность диспепсии была меньше (22,7±3,1 дня против 33,1±7,5) [22]. Более высокая безопасность Кардиомагнила может оказывать положительный эффект на привержанность больных к лечению, так как наиболее частой причиной прекращения приема АСК в повседневной практике является развитие побочных эффектов, связанных с негативным вли­янием на ЖКТ.

Согласно проведенному мета-анализу 31 рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, частота больших кровотечений у принимавших низкие (30-81 мг/сут) дозы АСК составила менее 1%, средние (100-200 мг/сут) — 1,56% и высокие (283-1300 мг/сут) — более 5%. Это свидетельству­ет о том, что тяжелые поражения верхних отделов ЖКТ при приеме АСК встречаются относительно редко и связаны прежде всего с дозой препарата, в то время как частота развития диспепсических явлений (дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, изжога) варьирует от 5,2 до 40% [23]. В нашем иссле­довании был зарегистрирован 1 случай диспепсии. Стоит отметить также, что несмотря на теоритическое обоснование, анализ имеющихся литературных данных не дает пока возможности считать, что покрытые формы АСК превосходят по своей безопасности другие формы [24].

Таким образом, АСК-буфер (Кардиомагнил) в сравнении с АСК-энтерик (Тромбо АСС) проявляет достоверно большую дезагрегантную активность уже к первому дню наблюдения (на основании уровня АДФ индуцируемой агрегации тромбоцитов) и сохраняет это превосходство на протяжении всего исследования (на основании уровня тромбоксана В2 к 7-му дню наблюдения)

Имеет место достоверно большее число пациентов, резистентных к АСК-энтерик (Тромбо АСС, 24,2%) в сравнении с АСК-буфер (Кардиомагнил, 15,4%).

 

Таблица 1. Исходная клиническая характеристика больных, п (%)

Характеристика больных Рандомизированные Кардиомагнил (п=2б) группы по приему:

Тромбо АСС (п=33)

Р

Возраст, лет 70±2,0

74,4±2,2

0,08

Курение 3(11,5)

4(12,1)

1,00

ИМ 3(11,5)

2 (6,1)

0,65

Стенокардия напряжения 17 (65,4)

27 (81,8)

0,78

ЧКВ 3 (3,8)

2 (6,1)

1.00

АКШ 0

1(3)

1,00

АГ 26(100)

32 (96,9)

1,00

ХСН 8 (30,8)

9 (27,3)

1,00

сд 3(11,5)

3 (9,1)

1,00

ХОБЛ 0

2 (6,1)

0,5

Заболевание периферических сосудов 5(19,2)

4(12,1)

0,49

 

ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; АКШ — аортокоронарное шунтирование; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

Таблица 2. Исходная плановая терапия больных, п (%)

Препарат Рандомизированные Кардиомагнил (п=2б) группы по приему:

Тромбо АСС (п=33)

Р

АСК 14 (53,8)

19 (57,6)

0,8

Бета-адреноблокаторы 23 (88,5)

30 (90,9)

1,0

Ингибиторы All

10 (40)

13 (39,4)

1,0

Блокаторы кальцевых каналов 15 (57,7)

16 (48,5)

0,6

Тиазидные диуретики

3(11,5)

4(12,1)

1,0

Другие диуретики П (42,3)

7 (21,2)

0,1

Инибиторы АПФ

13(50)

16 (48,5)

1,0

Агонисты имидазольных рецепторов 4(15,4)

1(3)

0,16

Гипогликемические препараты

3(11,5)

0

0,08

Статины 6(23,1)

8 (24,2)

1,0

Нитраты

1 (7,1)

5 (16,7)

0,65

 

Таблица 3. Исходная характеристика показателей крови больных

Рандомизированные группы по приему:

Показатель

 

Кардиомагнил (п=2б)

Тромбо АСС (п=33)
Гемоглобин, *1012 128,1±2,50 130,3±2,60
Гематокрит, % 37,2±0,89 38,9±0,88
Тромбоциты, *109 206,1±9,04 229,3±8,32
МНО, у.е. 0,96±0,11 0,96±0,12
АЧТВ, с 27,1 ±0,92 28,0±0,74
Протромбиновое время, с 11,0±0,17 12,0±0,41
МНО — международный нормализованное отношение; АЧТВ

- активированное частичное

тромбопластиновое время

 

 

Таблица 4. Влияние изучаемых препаратов АСК на активность тромбоцитов

Показатель                                                   Кардиомагнил   (п=2б)                         Тромбо   АСС    (п=33)                               р<

VerifyNow, ARU

455,4± 14,3

477,3±11,7

0,17

Резистентность (>550 ARU)

4(15,4)*

7 (21,2)

0,05

 

* — р<0,05 по сравнению со сходной точкой у препарата сравнения

 

 

Comments are closed.

Scroll To Top